动脉粥样硬化的发生机制课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,动脉粥样硬化的发病机,制,动脉粥样硬化的发病机制,?,动脉粥样硬化是一种古老的疾病，,500,年前埃及木乃伊的动脉中就已经发现粥,样硬化性疾病。而人类认识动脉粥样硬,化是一种该疾病并对其发病机制剂型了,相关研究也有,100,余年的历史。随着社,会的发展和生活水平的提高，感染性疾,病所导致的死亡不断的减少，而动脉粥,样硬化疾病导致的死亡迅速的增多，目,?动脉粥样硬化是一种古老的疾病，500年前埃及木乃伊的动脉中,动脉粥样硬化病变随年龄增加进展迅速,颈,动,脉,斑,块,面,积,（,c,m,2,）,年龄,Spence JD,et al.Stroke 2002;33;2916-2922.,动脉粥样硬化病变随年龄增加进展迅速 颈动脉斑块面积（cm2）,?,定义：,动脉粥样硬化（,atherosclerosis,AS,）,是一种与,脂质代谢障碍有关的全身性疾病，其病变特点是血液,中的脂质进入动脉管壁并沉积于内膜形成,粥样斑块,，,导致动脉增厚、变硬。,?,动脉硬化与动脉粥样硬化不同，动脉硬化泛指动脉管,壁增厚并失去弹性的一类疾病，包括,动脉粥样硬化、,细动脉硬化和动脉中膜钙化,。,?定义：动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS,?,AS,是心血管系统疾病中,最常见的疾病,。,AS,主要累及大,中动脉，基本病变是动脉内膜的脂质沉积，内膜灶状纤,维化，粥样斑块形成，致管壁变硬、管腔狭窄，并引起,一系列继发性病变，,特别,是发生在心、脑、肾等器官，,引起缺血性改变。,?,我国,AS,发病率仍呈上升态势：,1,、年龄差异,多见于,40,岁以上的中、老年人，,49,岁以,后进展较快。,2,、性别差异,女性的发病率较低，但在更年期后发病,率增加。,?AS是心血管系统疾病中最常见的疾病。AS主要累及大中动脉,1,血脂异常,血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、,糖脂、固醇、类固醇）的总称，广泛存在于人体中。它们是生命,细胞的基础代谢必需物质。,?,?,?,?,（,1,）胆固醇（简写为,Ch,），约占,血浆总脂的,1/3,，有游离胆固醇和胆固醇酯两种形式，其中游离,胆固醇约占,1/3,，其余的,2/3,与长链脂肪酸酯化的,胆固醇酯，用于,合成细胞浆膜、类固醇激素和胆,汁酸,。,（,2,）甘油三酯，又称,中性脂肪（,简写为,TG,），约,占血浆总脂的,1/4,，参与人体的能量代谢,。,（,3,）磷脂（简写为,PL,），约占血浆总脂的,1/3,，,主要有卵磷脂、脑磷脂、丝氨酸磷脂、神经磷脂,等，其中,70%,80%,是卵磷脂。,（,4,）游离脂肪酸（简写,FFA,），又称非酯化脂肪,酸，约占血浆总脂的,5%,10%,，它是机体能量的主,要来源。,1血脂异常 血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和,：,1,血脂异常,脂类本身不溶于水，它们必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能以溶解的形式存,在于血浆中，并随血流到达全身各处。,在正常情况下，超速离心法可将血浆脂蛋白分为乳糜微粒（,CM,）、极低密,度脂蛋白（,VLDL,）、低密度脂蛋白（,LDL,）及高密度脂蛋白（,HDL,）,4,种。,CM,、,VLDL,、,LDL,促进动脉粥样硬化的发生,HDL,具有很强的抗动脉粥样硬化的作用：,(1)HDL,能逆向转运胆固醇至肝而被清除,(2),防止,LDL,氧化修饰形成,ox-LDL,(3)HDL,可以使,VLDL,以残体的形式被清除,高脂血症,，主要是血浆总胆固醇和甘油三脂的,增高。,：1血脂异常 脂类本身不溶于水，它们必须与蛋白质结合形,：,?,2,高血压,高血压病人易发生，,60%-70%,的冠状动脉硬化患者有高血压,，高血压患者患本病较血压正常者高,3-4,倍，且早而严重，好发于血管分叉,，弯曲的地方。,3,吸烟,吸烟可破坏血管壁，诱导平,滑肌细胞增生。吸烟者与不吸烟者比,：?2高血压 高血压病人易发生，60%-70%的冠状,?,脂质浸润学说,?,血小板聚集和血栓形,成学说,?,平滑肌细胞克隆学说,近年来，许多学者支持“,内皮损伤反应学说,”，认为本病是各种主,要危险因素（高血压、高血脂、糖尿病、遗传等）最终损伤动脉内,膜，而粥样硬化病变的形成使动脉对内皮、内膜损伤做出的炎症,-,纤维增生性反应的结果。,?,内皮损伤反应学说,?脂质浸润学说?血小板聚集和血栓形成学说?平滑肌细胞克隆,Daniel,Steinberg,University of,California,USA,Russell Ross,University of,Washington,USA,损伤反应学说,RESPONSE-TO-,INJURY,HYPOTHESIS,Peter Libby,Harvard Medical,School,USA,炎症学说,INFLAMMATION,HYPOTHESIS,脂质浸润学说,LIPID,HYPOTHESIS,Daniel Steinberg University of,动脉粥样硬化,（,atherosclerosis,AS,）,动脉内膜有脂质沉积,平滑肌细胞及纤维成分增生,斑块内部组织崩解与沉积的脂质结,合，形成粥样物质,动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）,正常动脉壁结构,单核细,胞,血液,内皮细,胞,内膜,内弹力,平滑肌,细胞,膜,中膜,动脉外,膜,大型弹力型动脉,中型肌弹力动脉,正常动脉壁结构 单核细胞 血液 内皮细胞 内膜内弹力平滑肌,LDL,沉积于动脉内膜下,管腔,LDL,内皮,LDL,内膜,在长期的高血脂等危险因素作用下，,LDL-C,通过受损的内皮进,入内膜。,Steinberg D,et al.,N Engl J Med.,1989;320:915-924.,LDL沉积于动脉内膜下 管腔 LDL 内皮LDL 内膜 在长,LDL,沉积于动脉内膜下,几个关键点,内皮细胞通透性,颗粒直径,50-80mg/dL,LDL,颗粒沉积速度的影响因素：,（,1,）,内皮损伤，加快,LDL,颗粒的沉,积速度,（,2,）血浆中,LDL,的浓度，浓度越高,沉积速度越快,动脉内皮下,LDL,等脂质颗粒的,LDL沉积于动脉内膜下 几个关键点 内皮细,LDL,的修饰,管腔,LDL,过多沉积的的,LDL,脂,质颗粒需要依赖巨噬,LDL,修饰的,LDL,细胞的吞噬而清除。,内膜,内皮下的,LDL,首先需,内皮,要进行化学修饰以区,别于血液中正常运行,的,LDL,，方便巨噬细,胞的识别。,Steinberg D,et al.,N Engl J Med.,1989;320:915-924.,LDL的修饰 管腔 LDL,LDL,的修饰,?,?,?,巨噬细胞,内皮细胞,平滑肌细,LD,L,氧,化,?,?,?,髓过氧化酶,脂氧化酶,还原型辅酶,II,氧,化酶（,NADPH,）,胞,可被巨噬细胞,SR-,AI,受体识别并清除,LDL的修饰?巨噬细胞 内皮细胞 平滑肌细LDL氧化,单核细胞粘附至血管,单核细胞,滚动,沾附,血管腔,内皮,VCAM-1,（细胞粘附分子,-1,）,E-,选择素,ICAM-1,（细胞间黏附分子,-1,）,黏附分子,修饰的,LDL,内膜,正常的内皮细胞有抑制细胞黏附的能力。但是,LDL,颗粒蓄积的部位的内皮细胞却需要吸引血液中,Charo IF,.,Curr Opin Lipidol.,1992;3:335-343.,的单核细胞迁移至病灶部位清除沉积的,LDL,。病变部位的内皮细胞等表达,P-,选择素等促使血液中,的单核细胞贴近血管壁以跳跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达的血管细胞粘附分子,-1,（,VCAM-1,）和细胞间粘附分子,-1,（,ICAM-1,）等固定在病变部位的内皮细胞上,单核细胞粘附至血管 单核细胞 滚动 沾附 血管腔 内皮 VC,单核细胞粘附至血管,内膜,单核细胞粘附至血管内膜,单核细胞粘附,-,迁移至血管内膜下,单,核,细,胞,滚动,沾附,迁移,血管腔,内皮,MCP-1,（单核细胞趋化蛋白,-1,）,趋化因子,修饰的,LDL,内膜,固定在内皮细胞的单核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部,位。研究显,Charo IF,.,Curr Opin Lipidol.,1992;3:335-343.,示，内皮细胞在氧化,LDL,等刺激因素的作用下可产生单核细胞趋化蛋白,-1,（,MCP-,1,），而,MCP-1,能够选择性吸引单核细胞穿越内皮细胞间隙,进入内皮下并游至病灶,单核细胞粘附-迁移至血管内膜下 单核细胞滚动 沾附 迁移 血,单核细胞迁移至血管内膜,下,单核细胞迁移至血管内膜下,单核细胞转化为巨噬细胞,单核细胞,管腔,LDL,内皮,内膜,LDL,修饰的,LDL,修饰的,LDL,促进,单核细胞转化为巨噬细胞,OX-,LDL,Steinberg D,et al.,N Engl J Med.,1989;320:915-924.,单核细胞转化为巨噬细胞 单核细胞 管腔 LDL 内皮 内膜,巨噬细胞的保护性吞,噬作用,Native,LDL,结合慢,LDL-,R,表达减,少,功能下,调,巨噬细胞,ox-,LDL,结合快,SR-A,表达增,加,功能上,调,Daniel S,et al.,Nature Medicine.,2002 Nov;8(11):1211-7,巨噬细胞的保护性吞噬作用 Native LDL 结合慢 LD,巨噬细胞吞噬修饰的,LDL,颗粒,单核细胞,管腔,LDL,内皮,LDL,OX-,LDL,泡沫细胞,巨噬细胞,内膜,巨噬细胞表面的清道夫受体介导脂质的过度摄取和泡沫细胞的形成。巨噬细胞通过,清道,夫受体识别并吞噬修饰的,LDL,颗粒，该吞噬过程并不受所摄取胆固醇量的调节，可持续至,巨噬细胞吞噬修饰的LDL颗粒 单核细胞 管腔 LDL 内皮L,巨噬细胞中胆固醇的,转运,单核细胞,管腔,HDL,有抑制泡沫细胞,形成的作,用并阻止动脉粥样硬,化的进展,。,内皮,如果,LDL,沉积过多，超,过,HDL,转运能力，则,巨噬细胞吞噬的脂质,不断增多最终必然形,泡沫细胞,成泡沫细胞直至死亡。,HDL,转运胆固醇至内膜外,内膜,大量的泡沫细胞沉积,在动脉内皮下临床上,可,表现为动脉粥样硬,化的,脂纹期,。,LDL,等脂质颗粒的沉积,巨噬细胞中胆固醇的转运 单核细胞 管腔,动脉粥样硬化脂纹期,内皮下聚集的大量泡沫细胞,动脉粥样硬化脂纹期 内皮下聚集的大量泡沫细胞,平滑肌细胞的迁移、增殖,单核细胞,管腔,一旦巨噬细胞,趋化因子,吞噬脂质变成,内膜,生长因子,泡沫细胞,致,(PDGF/FGF/T,GF-,）,动脉粥样硬化,的发生。,巨噬细胞、泡,沫细胞以及血,巨噬,泡沫细胞,中膜,细胞,管内皮损伤部,位，会产生细,Ross R.,N Engl J Med.,1999;340:115-126.,胞因子,以,及,PDGF-,血小板衍生生长因子是引导平滑肌细胞迁移,各种生长因子,，,内皮,平滑肌细胞的迁移、增殖 单核细胞 管腔 一旦巨噬细胞趋化因,平滑肌细胞分化和合,成,细胞外基质,胶原纤维,蛋白多糖,弹力蛋白,巨噬细胞、,泡沫细胞不,仅产生细胞,因子,生长,因子，导致,平滑肌细胞,从中膜迁移,到内膜，同,时导致平滑,肌细胞增殖,平滑肌细胞分化和合成 细胞外基质 胶原纤维 蛋白多糖 弹力蛋,纤维帽基质的合成与降解,胶原纤维和弹力纤维,胶,原,氨基酸,弹,力,纤,维,IFN-,?,基质降解酶,胶原,酶,金属蛋白酶,弹性,蛋白酶,纤,维,帽,CD-40L,+,T-,淋巴细胞,+,+,+,+,+,巨噬细胞,TNF-,?,MCP-1,M-CSF,脂核,Libby P.,Circulation,1995;91:2844-2850.,如果平滑肌细胞死亡大于增殖，基质的分解大于,合成，纤维帽的脆性变大，易于破裂，导致不稳,纤维帽基质