肾脏纤维化的形成过程

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,肾脏纤维化形成过程,肾脏纤维化的形成过程,第1页,肾脏纤维化是一个发展过程，是全部慢性肾脏病（CKD）病情进展至终末期肾病（ESRD）一个病理损伤过程。,各种治病病因引发CKD，病情进展到终末期肾衰竭（ESRF），其实质是肾脏纤维化、硬化形成造成，从而造成有效肾单位丧失和肾功效进行性下降。,肾脏纤维化的形成过程,第2页,在肾脏纤维化形成过程中，炎性细胞浸润，肾脏固有细胞在致纤维化因子（GF）、细胞因子、生长因子作用下，细胞表型发生转化是肾脏纤维化形成主要机制。另外细胞外基质（ECM）成份产生与降解过程失调，造成ECM过分积聚，深入促进肾脏纤维化、硬化和肾功效进行性恶化及肾单位丧失。,肾脏纤维化的形成过程,第3页,肾脏纤维化病理特征：,肾脏纤维化是以肾小球硬化、肾小管间质纤维化、肾血管纤维化、硬化以及细胞外基质ECM过分积聚与沉积并取代健康肾单位造成肾单位逐步丧失为特征。,肾脏纤维化的形成过程,第4页,肾脏纤维化损伤后病理改变：,肾脏纤维化形成中包括到以下几个步骤：,（1）炎性细胞浸润；,（2）肾脏固有细胞损伤、活化、分泌，细胞增殖与凋亡；以及细胞表型转化；,（3）促炎症因子异常分泌；,（4）细胞外基质异常积聚；,肾脏纤维化的形成过程,第5页,（5）ECM产生与降解功效失调等多个主要步骤造成大量ECM在肾脏内聚集与沉积并造成肾小球硬化、足细胞丢失；肾小管及间质毛细血管降低、荒废，肾小管萎缩；完整肾单位逐步降低直至消失；肾小球滤过率（GFR）进行性下降；最终造成肾功效丧失病理、生理改变。,肾脏纤维化的形成过程,第6页,间质纤维化是肾脏纤维形成并造成肾功效衰竭关键,在肾脏纤维化病理损害中，病情进展到ESRF，肾小管间质纤维化起决定性作用。只有单纯肾小球硬化，而没有同时伴有肾小管间质炎性细胞浸润和纤维化，普通不会发生肾功效不全。,肾脏纤维化的形成过程,第7页,而在肾小管间质纤维化形成中，单核巨噬细胞、T淋巴细胞浸润引发间质炎症性反应，促进了间质成纤维细胞活化、增殖以及肾小管上皮细胞、间质成纤维细胞转分化（EMT）后共同形成肌成纤维细胞（MyoF）产生细胞外基质（ECM）主要起源。,肾脏纤维化的形成过程,第8页,而MyoF合成与分泌胶原不易被降解，故而破坏了对ECM合成与降解动态平衡调整机制，造成大量ECM异常积聚，破坏了肾脏组织结构，造成功效肾单位逐步丧失。肾功效进行性恶化到消失是肾脏纤维化形成最终止局。,肾脏纤维化的形成过程,第9页,故肾小管间质纤维化是各类肾脏病发展到终末期共同路径，再次证实：肾小管间质纤维化程度与患者肾功效以及预后亲密相关。所以即早有效地减轻与控制间质中炎性细胞浸润，控制炎症性反应，来预防间质纤维化发生与发展是能够延缓肾功效恶化进展，患者预后是能够改进与逆转。,肾脏纤维化的形成过程,第10页,（一）肾小球硬化形成过程：,1、各种原发、继发致损伤病因，长久连续作用于肾小球，破坏了肾小球内自我调整功效，促使肾小球局部微循环障碍，造成肾小球缺血、缺氧。,肾脏纤维化的形成过程,第11页,2、因为连续性缺血、缺氧，造成肾小球毛细血管内皮功效受损，内皮细胞被激活，在单核细胞趋化因子（MCP-1）导引下吸引血循环中炎症性细胞（白细胞、淋巴细胞、血小板、单核-巨噬细胞）向受损区与系膜区浸润，炎症细胞被激活并释放系列炎性介质如：IL-1、IL-8、TNF-等，引发肾小球内炎症反应，从而开启了肾小球硬化，肾脏纤维化形成过程。,肾脏纤维化的形成过程,第12页,3、在炎性介质、造成炎症反应不停刺激下，进而促使系膜细胞、肾小球上皮细胞被激活，促使MC增殖、收缩，并表示分泌系列炎性介质、细胞因子（PDGF）、生长因子（TGF-）、血管活性因子（ET-1、Ang-）；促使肾小球上皮细胞足突融合释放促炎症因子，上皮细胞增生等造成肾小球“三高”状态，促使GBM损伤，通透性增加，在临床上会出现蛋白尿、血尿。,肾脏纤维化的形成过程,第13页,4、在致纤维化因子PDGF、TGF-重复刺激下，促使MC表型转化成MyoF，并分泌和合成胶原、，细胞外基质（ECM）积聚，并取代肾小球其它固有细胞，破坏其组织结构，肾小球硬化形成。,肾脏纤维化的形成过程,第14页,（二）肾小管间质纤维化形成过程,5、起源于肾小球炎症性细胞（单核细胞与T淋巴细胞）在MCP1趋化因子导向下，向肾间质浸润，并释放系列促炎症因子，如IL-1、IL-2、PDGF引发间质炎症性反应。,肾脏纤维化的形成过程,第15页,6、在炎症性刺激与起源肾小球蛋白尿共同作用下，肾小管上皮细胞（TEC）被激活，TEC经过（1）分泌促炎症因子IL-1、CTGF、bFGF、TGF-、PDGF深入加重间质炎症性反应，促使TEC增生与肥大。（2）经过分泌内皮素-1（ET-1）与Ang促使小管周围血管收缩，间质缺血，引发TEC凋亡，肾小管萎缩。（3）炎症刺激以及促纤维化因子EGF、IGF、TGF-过分重复刺激，促使TEC表形转化成成纤维化细胞（EMT）。,肾脏纤维化的形成过程,第16页,7、间质炎症反应以及TEC活化后表示分泌促纤维化因子TGF、PDGF重复连续刺激下，间质中固有细胞成纤维细胞被激活，并分泌胶原，促使成纤维细胞增殖，并经过起源于肾小管上皮细胞转分化后成纤维细胞一起发生细胞表型转分化，转化成肌成纤维细胞（MyoF）。,肾脏纤维化的形成过程,第17页,8、MyoF形成后，继续在PDGF、TGF-刺激下，分泌、胶原，MyoF同时还促进抑制降解T1MPs与PAI合成增加，从而破坏了ECM合成与降解动态平衡调整功效，ECM生成增加。,9、终末期MyoF、不再受PDGF与TGF-刺激，而自主合成大量不易被降解ECM，促使其沉积与聚集，并取代肾单位组织，破坏了肾功效，最终间质纤维化形成。,肾脏纤维化的形成过程,第18页,（三）肾内血管纤维化、硬化加速肾脏纤维化形成,1、肾血管纤维化在肾脏纤维化形成过程中，也起到决定性作用，因为高血压连续存在，引发肾小球入球小动脉扩张，球内高压造成肾小球缺氧，肾小球代偿性肥大。,肾脏纤维化的形成过程,第19页,2、连续性高血压引发出球小动脉扩张，促使肾小管周围毛细血管压力增高，内皮细胞受损，一样开启和加速肾脏纤维化。,3、因为肾小球内压刺激，PDGF、Ang-、ET-1释放，深入刺激血管平滑肌细胞、间质成纤维细胞增殖，造成管腔狭窄，血管硬化。,肾脏纤维化的形成过程,第20页,4、小血管硬化造成局部缺血、缺氧，开启纤维化并促使TEC凋亡、肾小管萎缩，肾单位消失。从而促使肾小球、肾小管间质纤维化快速形成。,肾脏纤维化的形成过程,第21页,二、肾脏纤维化分期,肾脏纤维化的形成过程,第22页,肾脏纤维化形成过程可分为三期,肾脏纤维化的形成过程,第23页,第一期、诱导期：（炎症反应期）,该期特点：从原发致病病因造成肾小球损伤开始，肾小球内皮功效损伤，吸引炎症性细胞浸润，释放炎性介质，造成肾小球内炎症性反应，促使肾小球内固有细胞被激活，深入释放促炎性因子和促纤维化细胞因子与生长因子，致使固有细胞表形转化，转化后固有细胞继续释放PDGF、TGF-，该因子致纤维化作用，首先促使受损肾小球硬化；,肾脏纤维化的形成过程,第24页,另首先，渗透肾间质，并吸引炎症细胞向间质浸润，炎症细胞中单核细胞释放系列促炎症因子与促纤维化因子，并激活了间质中成纤维细胞和肾小管上皮细胞，造成成纤维细胞与小管上皮细胞增殖为特点。,肾脏纤维化的形成过程,第25页,第二期、炎症基质合成期（纤维化形成期）,该期特点：继续依赖炎症性刺激，浸润单核细胞连续释放促炎症因子与促纤维化生长因子，成纤维细胞呈连续性活化增殖状态；并出现小管上皮细胞（EMT）转分化,此期增殖间质成纤维细胞与起源于EMT转分化形成成纤维细胞其细胞表型发生转化，转化成肌成纤维细胞（MyoF）。,肾脏纤维化的形成过程,第26页,MyoF形成后，首先合成并分泌纤粘连胶原蛋白（FN），组成ECM支架结构，继而合成、型胶原成份，ECM形成。该期成纤维细胞依赖炎性刺激和致纤维化生长因子连续刺激下合成ECM为特点从而形成肾脏固有细胞、浸润炎性细胞、促炎症因子与抗炎症因子以及其它各种生物活性物质在肾内相互作用，组成了错综复杂关系，最终纤维化形成。,肾脏纤维化的形成过程,第27页,第三期、炎症后基质合成期（瘢痕形成期）,该期特点是：终末期转分化形成MyoF，不会再依赖原发病因和炎性刺激。致纤维化因子共同刺激，表现为连续性自主增殖，连续表示与分泌ECM合成与降解作用失调，造成不易被降解ECM大量积聚，并取代健康肾单位，肾单位消失，肾内瘢痕持久形成。,肾脏纤维化的形成过程,第28页,三、肾脏纤维化各期病理与临床表现,肾脏纤维化的形成过程,第29页,第一期、诱导期（炎症反应期）病理与临床表现,炎症反应诱导肾脏纤维化病理、生理和临床表现：,（1）肾小球毛细血管内皮细胞受损后肾小球功效改变：毛细血管通透性增加，蛋白漏出；内皮抗凝功效下降造成微血栓形成、微动脉瘤出现；肾小球“三高”状态最终造成内皮细胞凋亡和丢失。,肾脏纤维化的形成过程,第30页,（2）肾小球系膜细胞增生、基质增多，细胞凋亡、数量降低；MC收缩，肾小球血流量降低，肾小球滤过面积降低，GFR下降；炎性细胞浸润，MC表型转化后分泌合成不易被降解ECM数量增加，促使肾小球硬化。,肾脏纤维化的形成过程,第31页,（3）肾小球上皮细胞退行性变，出现局灶节段性和/或上皮细胞塌陷型局灶节段性肾小球硬化；新月体形成，（早期细胞新月体、晚期纤维新月体形成）；细胞肥大、足突融合或消失，细胞体变薄，上皮细胞凋亡丢失。,肾脏纤维化的形成过程,第32页,（4）该炎症反应期中，因为肾小球有较强代偿功效，尽管有部分肾小球硬化，假如不一样时伴随肾小管、肾间质病变，普通血肌酐不会升高，GFR除略有降低外，肾功效普通不会进入失代偿期。临床上除表现为蛋白尿、血尿、浮肿表现外并无不适临床表现，故该期亦可称作“无症状”期。该期只要及时有效地控制好炎症反应损伤，普通不会进入纤维化形成期。,肾脏纤维化的形成过程,第33页,（5）正常肾脏病理切片中，肌成纤维细胞占正常肾组织细胞数6，ECM容量占肾实质总量510。而此炎症反应期，肌成纤维细胞增生与固有细胞表型转分化后肌成纤维细胞增加，故肌成纤维细胞数与ECM容量数均可增加。因为肾小球代偿功效强，临床上不会出现血肌酐升高。,肾脏纤维化的形成过程,第34页,第二期、炎症基质合成期（纤维化形成期）病理与临床表现,（1）进入肾脏纤维化形成初级阶段病理组织中，肌成纤维细胞增多，而增生活跃部分肾小管上皮细胞变性、凋亡，部分肾小管肥大或萎缩，（其萎缩程度与病种不一样而异）ECM生成，炎症细胞浸润。该期临床表现：肾小管功效受损，临床上首先是夜尿增多，低比重尿，尿钾排出降低，血钾开始增多，血压开始升高，当GFR35ml/min时、糖尿病肾病GFR下降到45ml/min开始出现不一样程度贫血，临床上出现乏力。,肾脏纤维化的形成过程,第35页,（2）伴随纤维化不停进展，即：肾组织中肌成纤维细胞数增殖多达50ECM容量达40时临床上出现肾衰竭症状，常见皮肤搔痒、口中氨味、胃纳差、恶心、呕吐、腰膝酸软乏力。化验检验：不一样程度正细胞性贫血；电解质紊乱；出现不一样程度酸碱调整紊乱，常伴有低钠或高钠血症、低钾或高钾血症、低钙、高磷高尿酸血症等，该期金指标：GFR比正常下降30以上。,肾脏纤维化的形成过程,第36页,该期病理特点：肾小球硬化，肾小管萎缩，数量降低，肾单位开始丢失，间质炎症细胞浸润，ECM增多，容量超出40以上，肾脏不一样程度萎缩。,肾脏纤维化的形成过程,第37页,第三期、炎症后基质合成期（瘢痕期）病理与临床表现,该期病理特点，ECM容量占肾实质总量由40上升至5070，大量肌成纤维细胞被ECM所取代，肾皮质变薄，肾脏组织结构被破坏，肾脏萎缩严重，结构不清，瘢痕形成。临床上常见，多脏器功效损伤与衰竭表现；应及时有效地行透析来缓解中毒