药物的变质反应之水解

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/10/10,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/10/10,*,第二章药物的变质反应和代谢反应,2021/10/10,1,第一节 药物的变质反应,药物由于化学结构的不同，其变质反应也不一样，,水解和氧化是药物降解的二个主要途径,。其他如,异构化、聚合、脱羧,等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。,2021/10/10,2,一、水解,水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物,主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等,。,（一）水解反应的类型,1,、酯类药物的水解,含有酯键药物的水溶液，在,H,+,或,OH,-,或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂,OH,-,易于进攻酰基上的碳原子，而使酰,-,氧键断裂，,生成醇和酸,，酸与,OH,-,反应，使反应进行完全。,酸催化水解是可逆的，碱催化水解是不可逆的。,R,1,COOR,2,+H,2,OR,1,COOH+R,2,OH,2021/10/10,3,盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表,水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。水解后的对氨基苯甲酸还可继续氧化，生成有色物质，同时在一定条件下又能脱羧，生成有毒的苯胺。,2021/10/10,4,对阿司匹林的水解过程曾作过详细的研究，在所研究的范围，有六个不同的降解途径。酯类水解，往往使溶液的,pH,下降，有些酯类药物灭菌后,pH,下降，即提示有水解可能。,内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。,2021/10/10,5,2,、酰胺类药物的水解,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。,属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。,氯霉素是常用抗生素中化学稳定性较好的一种，但其水溶液仍易水解。在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。,R,1,CONHR,2,+H,2,OR,1,COOH+R,2,NH,2,2021/10/10,6,在,pH27,范围内，,pH,对水解速度影响不大。在,pH 6,最稳定。在,pH 2,以下或,8,以上水解作用加速。而且在,pH8,时还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液,120,C,加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。水溶液对光敏感，在,pH 5.4,暴露于日光下，变成黄色沉淀。对光解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。,2021/10/10,7,青霉素类药物,的分子中存在着不稳定的,-,内酰胺环，在,H,+,或,OH,-,影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为,氨苄青霉酰胺酸。,2021/10/10,8,氨苄青霉素水溶液最稳定的,pH,为,5.8,。,pH 6.6,时，,t,1/2,为,39,天。,本品只宜制成固体剂型,（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用,0.9%,氯化钠注射液溶解后输液，但,10%,葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过,1h,。乳酸钠注射液对本品水解有显着的催化作用，二者不能配合。,2021/10/10,9,3,、其它药物的水解,阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。,本品在,pH 6.9,时最稳定，水溶液经稳定性预测,t0.9,约为,11,个月左右，常制成注射粉针剂使用。,另外，如维生素,B,、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。,2021/10/10,10,（二）药物的化学结构对水解的影响,在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。,RCOX,中的,X,-,为离去基团，与,H,+,形成,H,+,X,，称为离去酸。,常见离去酸的酸性强弱：,HX,RCOOH,ArOH,H,2,NCONH,2,H,2,NNH,2,NH,3,常见羧酸衍生物的水解速度为：,酰卤酸酐酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺,2021/10/10,11,（三）影响药物水解的外界因素,1,、水分的影响,对于易水解的药物，有时采用非水溶剂,如乙醇、丙二醇、甘油等而,使其稳定。,含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。,或将其制成固体药剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂等）来使用,贮存时避免与潮湿空气接触,2021/10/10,12,2,、,pH,的影响,许多酯类、酰胺类药物常受,H,+,或,OH,-,催化水解，,一般来说溶液的,pH,增大，越易水解。,如盐酸普鲁卡因最稳定的,pH,为,3.5,左右，据研究本品水溶液,t,0.9,与,pH,的关系如下表。,由此可见，,pH,对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液,中国药典,（,2005,年版）规定,pH,为,3.55.0,，实际生产一般控制在,4.04.5,。若,pH=8,，则,37,C,时的,t,1/2,仅为,66.5,小时。,盐酸普鲁卡因,pH,与,t,0.9,的关系（,20,C,）,pH,值,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,t,0.9,/d,2800,900,280,90,28,2021/10/10,13,表：一些药物的最稳定,pH,药物,最稳定,pH,药物,最稳定,pH,盐酸丁卡因,盐酸可卡因,溴本辛,溴化内胺太林,三磷酸腺苷,对羟基苯甲酸甲酯,对羟基苯甲酸乙酯,对羟基苯甲酸丙酯,乙酰水杨酸,头孢噻吩钠,甲氧苯青霉素,3.8,3.54.0,3.38,3.3,9.0,4.0,4.05.0,4.05.0,2.5,3.08.0,6.57.0,苯氧乙基青霉素,毛果芸香碱,氯氮,氯洁霉素,地西泮,氢氯噻嗪,维生素,B,1,吗啡,维生素,C,对乙酰氨基酚,（扑热息痛）,6,5.12,2.03.5,4.0,5.0,2.5,2.0,4.0,6.06.5,5.07.0,2021/10/10,14,3,、温度的影响,一般来说，温度升高，反应速度加快。,温度每升高,10,C,，反应速度约增加,2,4,倍。,4,、重金属离子的影响：,某些重金属离子的存在可促使药物的水解。,如铜、铁、锌等金属离子可以促使青霉素、维生素,C,等药物的水解，可加入,EDTA,（,0.05%,）缓解。,2021/10/10,15,