资源描述
Mastertitelformat bearbeiten,Mastertextformat bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,仅供学术交流使用,*,仅供学术交流使用,Mastertitelformat bearbeiten,Mastertextformat bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,*,仅供学术交流使用,Mastertitelformat bearbeiten,Mastertextformat bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,*,仅供学术交流使用,Mastertitelformat bearbeiten,Mastertextformat bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,*,仅供学术交流使用,Mastertitelformat bearbeiten,Mastertextformat bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,*,仅供学术交流使用,Mastertitelformat bearbeiten,Mastertextformat bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,|Nycomed I December 2011 I Confidential,*,仅供学术交流使用,Mastertitelformat bearbeiten,Mastertextformat bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,Slide,*,Bernd Rosenstock|Clinical Trial Management Daxas|Nycomed Konstanz,Germany|January 2011,1,患,者,首选,(First choice),第二选择,(Second Choice),备选,(Alternatives Choice),A,SAMA,必要时,SABA,必要时,LAMA,LABA,SABA,和,SAMA,茶碱,B,LAMA,LABA,LAMA,和,LABA,SABA,和,/,或,SAMA,茶碱,C,ICS/LABA,LAMA,LAMA,和,LABA,LAMA,和,PDE4,抑制剂,LABA,和,PDE4,抑制剂,PDE4,抑制剂,茶碱,SABA,和,/,或,SAMA,D,ICS/LABA,LAMA,ICS/LABA,和,LAMA,ICS/LABA,和,PDE4,抑制剂,LAMA,和,LABA,LAMA,和,PDE4,抑制剂,羧甲斯坦,SABA,和,/,或,SAMA,茶碱,2,SABA,：短效,2,受体激动剂,LABA,：长效,2,受体激动剂,SAMA,：短效胆碱能受体拮抗剂,LAMA,：长效胆碱能受体拮抗剂,ICS,：吸入性糖皮质激素,Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD),2013,.Available from www.goldcopd.org,COPD,稳定期药物治疗方案（,2013,年,GOLD,治疗指南）,3,Adapted from Rabe KF.Expert Rev Resp Med 2010;4:543555.,PDE4抑制剂作用原理,P,P,P,P,PDE4,PDE4,抑制剂,cAMP,炎症与,PDE4,抑制剂,4,目 录,1,2,3,罗氟司特临床研究概述,ACROSS,研究设计,4,ACROSS 安全性数据,ACROSS 有效性数据,5,罗氟司特临床研究概述,6,III,期早期阶段,1,年研究,M2-111(N=1173)M2-112(N=1513),关键研究,1,年研究,M2-124(N=1523)M2-125(N=1568),剂量选择,M2-107(N=1411)6,个月研究,I,期和,II,期研究,加入研究,6,个月研究,M2-127(N=933)M2-128(N=743),亚洲患者研究,6,个月研究,ACROSS(N=626),中国正常人群,PK,研究,101-EC,(N=32),罗氟司特临床研究项目,罗氟司特减少急性加重发生率（,M2-124,125),7,Calverley PMA,et al.,Lancet,2009,;374:685694.,罗氟司特改善支气管舒张剂前和后,FEV,1,（,M2-124,125),8,Calverley PMA,et al.,Lancet,2009,;374:685694.,Rabe KF.,Br J Pharm,2011,;163:53-67.,LABA=,长效,2,受体激动剂,SAMA=,短效胆碱能受体拮抗剂,罗氟司特与支气管舒张剂联用进一步减少急性加重,（,M2-127,128),9,ACROSS,研究,在中国人群中，罗氟司特,500,g,QD,显示了持续、一致和显著的肺功能改善。,CHEST 2014;145(1):4452,10,亚洲,III,期临床试验,ACROSS,ACROSS,A,C,OPD study investigating,RO,flumilast on safety and effectivene,SS,in China,Hong Kong and Singapore,在中国大陆、香港和新加坡的,COPD,患者中，与安慰剂相比较，评估罗氟司特片剂,500 g,每日一次对肺功能的影响，并提供罗氟司特的安全性和耐受性数据,.,试验周期：,2011,年,3,月,4,日（首例患者入组）至,2012,年,5,月,16,日（末例患者出组）,ACROSS,研究,11,43,个试验中心：,中国大陆,36,个，纳入,579,例患者,(92%),香港,3,个：威尔斯亲王医院、玛丽医院、玛嘉烈医院，纳入,31,例患者,(5%),新加坡,4,个：樟宜综合医院、陈笃生医院、,KC Ong,胸部医疗诊所、新加坡中央医院，纳入,16,例患者,(3%),主要研究者,:,钟南山院士，郑劲平教授,呼吸疾病国家重点实验室，广州医科大学附属第一医院,12,ACROSS,为多中心合作研究,13,ACROSS,研究设计,单盲,双盲,随机化(1:1),平行分组,基线,4,周,V0,R,VE,罗氟司特,500g o.d.,V0:访视 0 R:随机化 VE:访视结束,安慰剂,o.d.,o.d.:,一天一次,ACROSS,研究设计,治疗,24,周,安全性随访,维持治疗,:ICS/LABA or LAMA,随访,30,天,主要入组标准,:,年龄,40,至,80,岁（含,40,和,80,岁）,;,中国、马来或印度种族,;,在基线访视,V0,之前，,COPD,症状的病史至少,12,个月,;,吸入支气管舒张剂后,FEV,1,:FVC,比值,0.70;,吸入支气管舒张剂后,FEV,1,50%,预计值,;,吸烟者或既往吸烟者（,10,包年）,;,在,V0,至随机访视（,V2,）,之间，没有发生中度或重度,COPD,加重和,/,或没有发生需要抗生素治疗的,COPD,加重,;,在随机访视前一周内使用急救药物（沙丁胺醇）的次数,14,揿。,Slide,15,ACROSS,研究人群,16,795 例患者登记入组,626例 随机分组,313,例纳入罗氟司特,500mg OD,组,313 例纳入安慰剂组,169 例在按标准筛选过程中提前退组,246例完成研究,263例完成研究,67,例中断治疗原因,:,2,例死亡,19,例不良事件,9,例,COPD,急性加重,25,例,患者自行退出,2,例,医生建议退出,6,例,随访失败,2,例,按原定标准停药,4,例,其它情况,50,例中断治疗原因,:,2,例死亡,6,例不良事件,7,例,COPD,急性加重,19,例患者自行退出,4,例医生建议退出,5,例随访失败,4,例按原定标准停药,3,例其它情况,ACROSS,研究人群,17,ACROSS,有效性研究终点,主要终点指标：使用支气管舒张剂之前的,FEV,1,平均水平较随机访视（,V2,）时的改变。,次要终点指标：,-,应用支气管舒张剂之后的,FEV,1,水平较随机访视（,V2,）时的改变,;,-,其他肺功能检测指标,;,-,急救药物使用情况,;,-,症状评分,;,-TDI,（试验药物治疗,24,周后，,BDI,呼吸困难指数,评估值较随机访视,V2,时的改变）,;,-COPD,急性加重。,18,ACROSS 有效性数据,19,ACROSS,人口学数据,I,20,ACROSS,人口学数据,II,D,=71mL,(95%CL:0.046,0.095),P,.0001,D,=68mL,(95%CL:0.044,0.092),P,.0001,FEV,1,平均改变(L),安慰剂,罗氟司特,500,m,g OD,支气管舒张剂前,FEV,1,支气管舒张剂后,FEV,1,罗氟司特显著改善支气管舒张剂前和后,FEV,1,22,D,=109mL,(95%CL:0.061,0.157),P,.0001,D,=101mL,(95%CL:0.055,0.146),P,.0001,FVC平均改变(L),安慰剂,罗氟司特,500,m,g OD,支气管舒张剂前,FVC,支气管舒张剂后,FVC,罗氟司特显著改善支气管舒张剂前和后,FVC,23,N ROF=313 294 295 295 295 295,N PBO=313 305 305 305 305 305,*,*,*,*,*,*,p0.0001,罗氟司特组与安慰剂组间,=71 ml,CI 46;95,P65,中国人种,当前吸烟者,既往吸烟者,重度COPD,极重度,COPD,使用LAMA治疗,未使用LAMA治疗,使用SAMA治疗,未使用SAMA治疗,使用ICS/LABA治疗,未使用ICS/LABA治疗,以肺气肿表现为主,以慢性支气管炎表现为主,合并肺气肿和慢性支气管炎,完成研究者,-0.30,-0.26,-0.22,-0.18,-0.14,-0.10,-0.06,-0.02,0.02,0.06,0.10,0.14,0.18,0.22,0.26,0.30,0.34,0.38,支气管舒张剂前,FEV1,及95%可信区间,亚组,罗氟司特治疗亚组分析,在中国人群中，罗氟司特,500,g,QD,显示了,持续、一致和显著的肺功能改善。,在肺功能和症状评价终点方面，没有观察到,ACROSS,数据和全球临床数据之间存在显著差异。,作为抗炎治疗药物，罗氟司特可以作为降低疾病进展风险的治疗选择（如肺功能减弱，,COPD,急性加重），而非改善当前症状。,30,小结,31,ACROSS 安全性数据,不良事件,罗氟司特 500,m,g OD,(n=315)n(%),安慰剂,(n=311)n(%),腹部不适,3(1.0),0,腹痛,3(1.0),0,腹泻,19(6.0),3(1.0),排便次数增多,6(1.9),0,恶心,3(1.0),0,体重下降,3(1.0),2(0.6),食欲减退,17(5.4),2(0.6),头晕,4(1.3),1(0.3),头痛,4(1.3),0,失眠,6(1.9),0,COPD,3(1.0),0,32,至少,1%,患者报告的，研究者判断与试验药物相关的不良事件,报告最多的与试验药物相关的,A
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