肝纤维化课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,前言,众所周知，我国是乙型肝炎的高发区。慢性肝炎 肝硬化 肝癌是乙肝发展的三部曲。除乙肝外其它如血吸虫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝及自身免疫性肝病等肝脏疾病在我国的发生率也有逐年上升的趋势。这些患者最终可能发展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌而死亡。,前言 众所周知，我国是乙型肝炎的高发区。慢,前言,下表中的公开数据显示了在没有治疗的情况下，慢性乙肝病毒感染者疾病进展的发生率,结果,人群,年发生率,肝硬化,非肝硬化,2.1,6,失代偿性肝硬化,代偿性肝硬化,3,5,肝癌,肝硬化,非肝硬化,1.5,8.1,0,4,生存率（,5,年）,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,8 0,85,14,57,Chu CM and Liaw YF.Hepatitis B virus related cirrhosis,：,nature history and treatment.Seminars in Liver Disease,2006,；,26,（,2,）：,142,152,前言 下表中的公开数据显示了在没有治疗的情况下，慢性乙,前言,肝纤维化,（,hepatic fibrosis,HF,）,是继发于各种原因引起的肝脏炎症或损伤后组织修复的代偿反应，是多种慢性肝病进展至肝硬化之前的中间过程。,前言 肝纤维化（hepatic fibrosis,HF,肝纤维化的发生机制,肝星形细胞（,Hepatic stellate cells,HSC,）是肝纤维化时过量的细胞外基质（,extracellular matrix,ECM,）的主要来源，是肝纤维化的主要效应细胞，,HSC,的活化是肝纤维化的中心环节。,正常状态下,HSC,位于,窦周间隙,（,Disse,间隙,）,其形态不规则,胞体呈卵圆形或不规则形,常有数个星状突起并嵌入相邻肝细胞的凹陷内,其突起包绕肝窦边界的内皮细胞,胞质内富含维生素,A(VitA),和甘油三酯,在正常肝中,与肝细胞之比为,120,其总体积占肝体积,1.4%,。,肝纤维化的发生机制肝星形细胞（Hepatic stellat,肝纤维化的发生机制,肝脏在受到各种损伤因素影响后，原处于静止期的,HSC,受同类细胞或其它细胞（如枯否氏细胞）分泌的细胞因子的影响，在旁分泌和自分泌的作用下被激活，发生表型改变，其转化规律是,HSC,转化细胞肌成纤维细胞。激活后的,HSC,丢失,Vit A,脂滴,粗面内质网或核糖体扩张增生,细胞增殖、游动、收缩能力增强同时大量合成细胞因子和,ECM,。,肝纤维化的发生机制肝脏在受到各种损伤因素影响后，原处于静止期,肝纤维化的发生机制,肝细胞损伤时，,ECM,大量产生，同时，肝内的金属蛋白酶（,matrix metalloproteinase,MMP,）活性下降，金属蛋白酶抑制剂（,tissue inhibitor of Metalloproteinase,TIMP,）产生过多，使得,ECM,的降解减少，导致,ECM,在肝脏中的大量沉积。如果损伤持续，可最终发展成肝硬化。,Arthur MJ.Fibrogenesis.Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis.AM J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000;279:G245-9.,肝纤维化的发生机制肝细胞损伤时，ECM大量产生，同时，肝内的,变异的,FN,（即早期,ECM,的改变）,肝 内皮细胞,无活性,TGF,1,活化型,TGF,1,损,枯否细胞,PDGF,启动,HSC,的活化 （转录活化：如,NF-,B,；,伤 诱导,HSC,产生,PDGF-R,信号分子活化：酪氨酸激酶 诱导早期结构基因表达：,产生 如,CK,、,GF,受体表达）肝细胞及 脂质过氧化,炎症细胞,产生,血小板,PDGF,、,TGF,1,、,EGF,图,HSC,活化启动阶段的旁分泌作用,肝纤维化课件,参与肝纤维化的细胞成分,窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、内皮细胞(SEC)、枯否细胞(KC),肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞,血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT),参与肝纤维化的细胞成分窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（H,肝纤维化时作用于,HSC,的细胞因子（,1,）,作用 细胞来源,增殖,血小板衍生生长因子（,PDGF,）,HSC,、,KC,、,PLT,内皮素,-1,（,ET-1,）,HSC,肝细胞生长因子（,HGF,）,HSC,、,EC,、,KC,成纤维生长因子（,FGF,）？胰岛素样生长因子（,IGF-1,）,HC,血栓素（,Thrombin,）,HC,血管内皮生长因子（,VEGF,）,HC,、基质细胞、肿瘤细胞,收缩,内皮素,-1 HSC,一氧化氮（,NO,）,HSC,、,HC,、,KC,血管加压素？,纤维形成,转化生长因子,1,（,TGF-,1,）,HSC,、,KC,、,HC,肿瘤坏死因子,-,（,TNF-,）,KC,抗纤维化因子（,IL-10,）,HSC,肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（1）作用,肝纤维化时作用于,HSC,的细胞因子（,2,）,作用 细胞来源,基质降解,肿瘤坏死因子,-,（,TNF-,）,KC,白介素,-10,（,IL-10,）,HSC,抑制性降解：转化生长因子,1,（,TGF-,1,）,HSC,、,KC,、,HC,、,PLT,趋化性,血小板衍生生长因子（,PDGF,）,HSC,、,KC,、,PLT,单核细胞趋化因子,-1,（,MCP-1,）,HSC,维生素丢失,血小板衍生生长因子（,PDGF,）,HSC,、,KC,、,PLT,肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（2）,肝纤维化的发生机制,几种主要的细胞因子在肝纤维化中的作用,转化生长因子,转化生长因子,(transforming growth factor,TGF),是促肝纤维化的关键细胞因子，,TGF,有,6,个亚型，哺乳动物仅有,TGF1,、,TGF2,和,TGF3,。,TGF,受体,(TGF receptor,TR),至少有,3,种亚型，,TGF,的,、,型受体属于跨膜的,Ser/Thr,激酶受体家族，,TR,除递呈,TGF,给,TR,外，还能促进自身磷酸化的,TR,与,TR,形成复合体。,肝纤维化的发生机制几种主要的细胞因子在肝纤维化中的作用,肝纤维化的发生机制,转化生长因子,活性,TGF,与,TR,结合，形成复合物，这时,TGF,的构象改变，被,TR,识别，形成,TGF-TR-TR,三聚体，其中的,TR,被,TR,磷酸化而活化。活化的,TR,通过,Smads,锚着蛋白,(Smad anchor for receptor activation,SARA),等募集,Smads,或直接结合丝裂原激活的蛋白激酶,(mitogen-activated protein kinases,MAPK),等信号分子,并使之磷酸化,使信号在胞内逐级转递直至转位细胞核内,调控目的基因表达。,肝纤维化的发生机制转化生长因子,肝纤维化课件,TGF1,在肝纤维化形成所起的中心作用,刺激,ECM,合成,增加,I,、,III,、,IV,型胶原、,FN,诱致,HSC,合成胶原,调节细胞增生,抑制,HSC,增生，但刺激其转化,抑制基质降解,减少,MMPS,合成,增加,TIMPS,的合成并调节自身活性型的改变,受体表达增强,TGF,辅助受体合成,刺激其他生长因子受体（,PDGF,、,TGF,）表达及整合素家族受体,TGF1在肝纤维化形成所起的中心作用刺激ECM合成,肝纤维化的发生机制,血小板衍生生长因子（,platelet-derived growth factor,PDGF,）,PDGF,由,A,、,B,两条肽链构成，形成,PDGF-AA,、,PDGF-AB,、,PDGF-BB,三种亚型。其中,PDGF-BB,对,HF,的发生起到了重要的作用。在有损伤因素存在时，巨噬细胞、血小板、浸润的炎症细胞、受损的内皮细胞及活化的,HSC,均可分泌,PDGF,，是重要的促肝纤维化的因子。,Czochra P,Klopcic B,Meyer E,Herkel J,Garcia-Lazaro JF,Thieringer F,Schirmacher P,Biesterfeld S,Galle PR,Lohse AW,Kanzler S.,Liver fibrosis induced by hepatic overexpression of PDGF-B in transgenic mice.J Hepatol,Sep 2006;45(3):419-28.,肝纤维化的发生机制血小板衍生生长因子（platelet-de,肝纤维化的发生机制,血小板衍生生长因子（,PDGF,）,PDGF,受体分子由,和,两种亚单位组成。,PDGFR-,与三种亚型的,PDGF,均可结合，,PDGFR-,仅与,PDGF-AB,、,PDGF-BB,结合。,HSC,激活过程中的,HSC,增殖反应主要受,PDGF-,受体调节。在,PDGF,的信号传导中，包含了多种途径。多种信号传导分子可以作为,PDGFR,的底物与其自磷酸化位点结合，启动下游信号。其中包括：,Ras/ERK,、,PI-3K,、,JAK/STAT,等。,肝纤维化的发生机制血小板衍生生长因子（PDGF）,肝纤维化的发生机制,血小板衍生生长因子（,PDGF,）,PDGF,与其受体结合后，主要促进,HSC,的增殖和迁移，使其聚集在炎症区。,其它,除上面所提到的两种细胞因子外，肝纤维化还受核因子,B,（,NF-B,）、胰岛素样生长因子,(IGF),、瘦素（,leptin,）、整合素（,integrin,）、激活素、促肝细胞生长因子（,HGF,）、肿瘤坏死因子,（,TNF,）、白介素家族（,IL,）、内皮素,-1,（,ET,1,）、表皮生长因子、一氧化氮等多种因子的调节。,肝纤维化的发生机制血小板衍生生长因子（PDGF）,ECM,的组成及主要功能,组成：蛋白质（胶原、弹力纤维）、糖蛋白及蛋白多糖,功能：,1,、支撑及维持组织结构、形态与修复,2,、细胞接触面及半选择性弥散屏障,3,、调节细胞分化、增殖、移行及信息传递,4,、参与调节微循环、代谢及免疫反应,ECM的组成及主要功能组成：蛋白质（胶原、弹力纤维）、糖蛋白,ECM,的胶原蛋白质,间质性胶原（纤维形成胶原）：,I,、,III,型：为肝内主要胶原成分，各占,33%,，,I/III,比例为,1:1,；,V,型：分布于血窦周围和门脉区，作为核心使,I,、,III,型胶原形,成粗大的纤维；,VI,型：分布于,I,、,III,、,V,型胶原形成的纤维素之间起粘附作用；,基底膜胶原（非纤维形成胶原）：,IV,型：主要分布于肝血窦内皮下，是肝细胞和内皮细胞功,能性基底膜的主要成分；,ECM 的胶原蛋白质间质性胶原（纤维形成胶原）：I、I,ECM,的非胶原糖蛋白,纤维连接素（,FN),：在肝纤维化早期时增多，作为以后胶原沉积的支架；,层粘素,(LN),：和,IV,型胶原一起构成基底膜的主要成分，对于维持细胞的分化状态有重要意义；,粗纤维调节素（,undulin,）：主要分布于紧密排列的,I,、,III,型胶原纤维中,对于维持胶原的超分子结构起重要作用；,副层粘蛋白（,entactin/nidogen,）：主要分布于基底膜，调节层粘蛋白与其受体的结合；,细胞粘合素（,tenascins,）：分布于窦周间隙、肝窦，可能在早期,ECM,的沉积中起作用,玻璃体连接素（,vitronectin,）：具有结合胶原的功能，血浆,VN,水平和肝纤维化程度有一定相关性,血栓粘合素（,thrombinspond,）：能结合肝素、,V,型胶原、,FN,等，防止细胞扩散,ECM 的非胶原糖蛋白纤维连接素（FN)：在肝纤维化早期时增,肝纤维化时,ECM,发生