帕金森病进展最新课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,帕金森病进展,帕金森病的历史,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,1817,年，英国医师,James Parkinson,1892,年,Charcot,首次提出帕金森病（Pakinson,s,disease,，,PD,）,1912,年发现,Lewy,小体,1919,年,Tretiakoff,发现黑质细胞丢失,1929,年,Economa,报告脑炎后,PD,1949,年,Mjones,提出,PD,与遗传有关,1960,年,Hornykiewiz,发现,PD,病人脑内,AD,缺乏,1962,年,Barbeau,发现左旋多巴可改善,PD,症状,1983,年,Langston,发现,MPTP,可引起,PD,综合征,1997,年发现,-Synuclein,基因突变,1998,年发现,Parkin,基因突变可致早发性常染色体隐,性遗传家族性,PD,PD,流行病学,?,PD,发病率（单位：,/,10,万人,）,200,180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,中国,美国,欧洲,吸烟者,PD,发病率低,1.,尼古丁是吡啶衍生物，可竞争性抑制,MPTP,吸收，香烟中的,4-,苯吡啶可保,护动物免受,MPTP,损害,2.,吸烟者血小板,MAO-B,活性较不吸烟者,低,25%,3.,吸烟能诱导体内某些解毒酶活性,PD,的病因与发病机制,病因,?,病因不明，目前认为环境毒素,（,MPTP,）作用于有遗传基因缺陷,的易感个体而发病。,?,老龄化也是重要原因,发病机制,(DA,神经元缺失,):,?,氧化应激学说,?,线粒体功能障碍学说,?,细胞调亡学说,?,遗传易感个体,PD,与氧化应激反应,?,MPTP,是一种脂溶性化工原料，改变镇痛药,生产条件而产生，进入胶质细胞经,MAO-B,+,氧化为毒性,MPP,，,由,DA,载体进入,DA,神经,元，抑制线粒体复合体,I,活性，导致氧化应,激反应，产生大量氧化产物损伤,DA,神经元,?,DA,内源性毒性作用：,DA,自动氧化产生自由,基等毒性物质,DA,代谢,?,DA,合成,DA,代谢,?,PD,神经病理,?,?,光镜：黑质背侧致密部黑色素神经元减少。,Lewy,小体：,HE,染色在黑质、兰斑、迷走神,经背核、无名质中的溃变细胞和部分存活的,神经元内发现嗜酸性包涵体,Lewy,小体。,?,PD,是恒定出现,Lewy,小体的唯一疾病,PD,临床表现,?,多于,50,岁后发病，男多于女，起病,慢，进展缓慢,?,主要的临床表现：,1.,2.,3.,4.,5.,震颤,肌强直,运动障碍,植物神经症状,其它,PD,的诊断,?,1.,2.,3.,4.,诊断标准，具有下列特征三项以上：,起病：一个或多个肢体运动缓慢；,明显单侧分布形式；,铅管样或齿轮状肌强直；,治疗,2,个月内对,L-,多巴反应良好,?,?,排除,PD,综合征,影像学检查,?,左旋多巴试验、阿朴吗啡试验,PD,的鉴别诊断,1.,2.,3.,4.,良性震颤,多发性脑梗塞,Alzheimer,病伴锥体外系症状,多系统萎缩,5.,6.,7.,8.,进行性核上性麻痹,弥漫性,Lewy,体病,皮质纹状体变性,其它：药物性、肿瘤性、血管性、,炎症性等,PD,的影像学改变,?,?,CT,：无特征性,高磁场,MRI,：,T2,相壳核后外侧出现低信号区，,由铁含量增加所致,PET,：,1.,2.,3.,?,DA,受体功能显像,DA,突触前功能显像,PD,无葡萄糖代谢率变化，而,PD,综合征明显下,降,?,SPECT,进行性核上性麻痹（,PSP,）,是中老年人少见的中枢性变性疾病。平均年,龄,55,岁，本病易误诊为,PD,。主要病理改变在,锥体外系、颅神经核，表现神经,细胞变性减少，神经元纤维缠结，神经元空,泡变性，胶质细胞增生。,进行性核上性麻痹（,PSP,）,临床特征：,1.,2.,3.,进行性核上性眼肌麻痹,全身轴性肌张力增高,后期球麻痹,多系统萎缩,1.,原发性直立性低血压,2.,3.,橄榄桥脑小脑变性,纹状体黑质变性,多系统萎缩,临床表现：,1.,2.,3.,4.,5.,6.,植物神经症状,小脑性共济失调,PD,症状群,锥体束征、球麻痹,精神障碍,CT,、,MR,脑萎缩、小脑中脚、脑桥基底部,变性，脱髓鞘见长,T1,、,T2,信号,血管性,PD,综合征,特点：,1.,2.,3.,病人多有高血压、糖尿病或反复甲亢史,起病可急可缓、可隐匿,体征：少有震颤，常见锥体束征及假性,球麻痹，可有铅管样强直、非对称强直、,步态慌张、痴呆,4.,MR,：分水岭区、基底区、额叶缺血性损,害,左旋多巴疗效不佳,5.,6.,排除其它,PD,综合征及可能与,PD,并存,帕金森病的药物治疗,帕金森病,(P0),是一病因迄今不明的神经系统变性疾病，,其黑质多巴胺,(DA),神经元变性减少，纹状体,DA,不足，,导致,DA,与,Ach,失衡引起的疾病，现对其药物治疗作一,复习。,PD,药物疗原则,1.,2.,合理用药有利延缓病程，减少副作用，改善症,状,轻型及年轻患者以功能锻炼为主，选用执胆硷,药、受体激动剂、；单胺氧化酶抑制剂、金刚,烷胺之一，推迟使用,L-,多巴。,3.,失代偿期工作,/,生活已受影响，使用多巴制剂，,或与以上药物合用，以最小剂量获得最佳疗效。,L-,多巴,L-,多巴,60,年代用子临床，至今仍是最有效药物，,L-,多,巴进入脑内脱羧成,DA,，补充黑质纹状体系统,DA,不足，,达到治疗目的。为避免大量L,多巴外围脱羧引起,DA,外围翻作用，临床多用复方制剂，其中加入脱羧酶抑,制剂。脱羧酶抑制剂不能通过血脑屏障，仅在外周发,挥作用。,1.,美多巴,(Madopar),，,L-,多巴,+,卡丝肼多巴，用量，,125mg/,日，每周增,125mg,，最大量,250mg/,次，,4,次,/,日。,2.,息宁,(Sinemet),，,L-,多巴,+,卡比多巴，剂型,10,100,，,25,100,，,25,250(L-,多巴,/,卡比多巴,),自,10,100,半片，,2,次,/,日，每,3,天增加,10,100,，,1,片，最大量,不过,25,250(L-,多巴卡比多巴,),，,4,片,/,日。,L-,多巴治疗中的问题,1.,久用,L-,多巴,25,年疗效降低,原因：,病情进展,药物代谢产物，如单胺类物质,自由基的毒性作用,副作用：,消化道症状,2.,运动功能波动：剂末现象、晨僵，,“,开,-,关,现,象，剂量高峰多动症,精神症状，如失眠、幻觉、妄想,3.,配伍禁忌,?,?,?,?,?,?,氟哌丁醇、利血平、芬太尼增加肌张力；,苯妥英钠、,VitB6,降低,L-,多巴疗效；,胍乙啶、甲基多巴致低血压；,泮可罗宁，单胺氧化酶,A,型致高血压；,吩噻嗪类致锥体外系副作用；,拟交感神经药，如肾上腺素、麻黄素、异丙基,肾上腺素，增加,L-,多巴周副作用；,与罂粟硷有对抗作用,?,4.,用药禁忌症：,?,严重心衰,?,精神病,?,青光眼,?,溃疡病,?,体位性低血压,?,癫痫,?,心律失常,?,妊娠,?,控制不良糖病等。,多巴胺受体,分类：,1.,已确定有五种,DA,受体，,D,15,，每种,受体又可分为数种形式,2.,按是否与腺苷环化酶相关又分为：,?,?,D,1,受体族：,D,1,，,D,5,与该酶相关,D2,受体族：,D,2,，,D,3,，,D,4,与与该酶,无关,受体分布及功能：,?,D,1,：分布广，较其他受体表达水平高，主要分布在纹,状体、伏隔核、嗅结节，边缘系统、下丘脑、丘脑也,有表达，动物实验发现破坏,D1,受体基因出现运动功能,亢进,?,D,5,：表达水平较,D,1,低，限于海马、内侧乳头体核、丘,脑周围的束状核。功能不详,?,D,2,：分布同,D,1,，但不在同一神经元表达，也有研究认,为存在于同一神经元。破坏动物,D2,受体基因，出现运,动不能，运动迟缓，运动减少，很像,PD,症状。,?,D,3,：主要在边缘系统。可能与控制,DA,释放、高级神经,活、控制抑郁症有关,?,D,4,：分布于额叶、杏仁核、海马、中脑。与其他,4,种受,体相比表达最弱。功能不详。,PD,多巴胺受体的变化报道不一,?,?,动物实验；黑质纹状体,DA,减少导致,DA,靶细胞超敏。,少数尸检发现未经,L,多巴治疗者,D,1,，,D,2,受体数量显,著增加。,?,PET,、,SPECT,发现偏侧,PD,病人其对侧纹状体,D,2,受体,位点增加，经,DA,受体激动剂治疗后位点降至正常水,平，提示有下调作用。继续治疗不再进一步下降。,PD,病人,DA,神经元减少，但,D,2,受体位点不减少。,症状性,PD(,多系统萎缩、进行性棱上性麻痹、纹状体,黑质变性,),早期即有,DA,受体减少，故对,L-,多巴，受体,激动剂疗效差。,?,?,DA,受体激动剂分类,一：麦角类,1.,澳隐亭,(Bromocriptine),，人工合成麦角生物碱溴代衍生,物，结构类似,DA,，口服达峰时间,1.53h,，半衰期,58h,。,主要作用干,D2,受体，对,D1,受体小剂量有拮抗，大剂量,有激动作用。自每日,1/4,片,(2.4mg/,片,),开始，缓慢增加，,维持量,1040mg,日，最低有效剂量,8mg/,日。,2.,协良行,(Pergolide,，培高利特甲磺酸盐，碱丙麦角林,),，,半合成麦角衍生物。口服吸收快，达峰时间,12h,，半,衰期：,27h,，激动,D,1,、,D,2,受体，药效为澳隐亭,10,倍，自,0.025mg/,日,(0.05mg/,片,),开始，每,5,天增加半片，维持量,0.25-0.5mg/,日。,3.,麦角乙脲,(Lisuride),，主要激动,D,2,受体，括抗,D,1,受体,溶,入水，为注射剂，供皮下或静脉注射，,2,5mg,日，,用于严重,“,开,-,关,”,现象。,4.,Cabergoline,，,D2,受体长效激动剂，,半衰期,2462h,，每日,26mg,，降低肌张力。,二、非麦角类,1.,泰舒达,(Trastal,，吡贝地尔,),，为缓释剂，作用于,D,2,，,D,3,受体，吸收快，尤对震颤有效，改善抑郁症状,(,对,D3,受体作用,),，自,50mg/,日，每周增加,50mg/,片，至,150200mg/,日。,Ropinirole,，作用于,D,2,受体，副作用少，,4-10mg,日。,Pramiperxole,，作用子,D,5,受体，半衰期,10h,，改善抑郁,症状，,35mg,日。,阿朴吗啡：作用于,D,1,，,D,2,受体，作用快，维持时间短，,2.,3.,4.,用于治疗,“,开,-,关,”,现象，及,PD,危象，,210mg/,日，静,脉或皮下注射，舌下或鼻腔滴药。,DA,受体激动剂的应用,一,、适应症,1.,2.,早期轻症者单用,后期与,L-,多巴联合应用,二、优点,1.,在体内不经转化，可绕过发生退行性变的,DA,神经元，,直接作用于受体。,2.,3.,4.,5.,6.,肠道吸收快，易通过,BBB,。,作用于特异受体，半衰期长，有多种给药途径供选用。,与,L,多巴合用可减少,L,多巴用量，减少其副作用。,推迟,L,多巴用药,有神经保护作用：清除羟自由基、,NO,三,、缺点,1.,2.,疗效较,L-,多巴差；,副作用：,?,?,?,?,?,精神症状,消化道症状,神经症状,直立性低血压,红斑狼疮,副作用的产生主要与激动中枢及外周,DA,受体有关,抗胆硷能药物,1.,纠正,DA,与,Ach,失衡，早期用药，易致便秘、尿潴,留、青光眼、精神症状，有此情况及高龄者慎用。,2.,药物：安坦，,2mg/,次，,3,次,/,日；开马君，,5mg/,次，,3,次,/,日；苯甲托晶,12mg/,次，,3,次,/,日。,增加,DA,释放药物,?,金刚烷胺,，增力口突触前合成与释放,DA,，用于,轻型病人，见效快但衰退也快，单用或与抗胆,硷药或,L