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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,1,3,2,生物类似药亟需规范监管,法规对生物类似药的指引之途,生物类似药法规影响深远,132生物类似药亟需规范监管法规对生物类似药的指引之途生物类,1,胰岛素生物类似药转为原研胰岛素血糖控制更佳、剂量更低,3,例使用重组甘精胰岛素联合餐时胰岛素治疗血糖控制不佳的,T2DM,患者，将重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素并根据血糖控制情况调整胰岛素剂量后，,空腹血糖控制更佳,、胰岛素,剂量明显减少,转换治疗前后基础胰岛素剂量,基础胰岛素剂量（,IU,）,*病例一：转换前,4,天,vs.,转换后,4,天；,#,病例二：转换前,6,天,vs.,转换后,4,天,病例三：转换前,3,天,vs.,转换后,6,天,平均空腹血糖（,mmol/L,）,转换治疗前后平均空腹血糖,*,#,张霞,等,.,重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素实现血糖更佳控制的,3,例,2,型糖尿病患者病例分析,.,药品评价,2017,14(5):21-26,胰岛素生物类似药转为原研胰岛素血糖控制更佳、剂量更低3 例,2,胰岛素生物类似药转为原研胰岛素血糖控制更平稳,重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素后，,3,例,T2DM,患者的,血糖波动更小，血糖控制更平稳,张霞,等,.,重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素实现血糖更佳控制的,3,例,2,型糖尿病患者病例分析,.,药品评价,2017,14(5):21-26,病例一,病例二,重组甘精胰岛素与原研甘精胰岛素转换治疗前后,5,点,/7,点血糖谱比较,病例三,胰岛素生物类似药转为原研胰岛素血糖控制更平稳重组甘精胰岛素等,3,临床疗效存在差异的原因探讨,重组甘精胰岛素与原研甘精胰岛素临床疗效差异的可能原因,加强饮食运动教育,规范胰岛素注射技术,蛋白结构,生产工艺,免疫原性,注射装置,可控,因素,不可控,因素,药物本身的差异,行为规范的影响,张霞,等,.,重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素实现血糖更佳控制的,3,例,2,型糖尿病患者病例分析,.,药品评价,2017,14(5):21-26,临床疗效存在差异的原因探讨重组甘精胰岛素与原研甘精胰岛素临床,4,此类现象的产生，是,必然,还是,偶然,？,生物类似药,与,原研,药存在差异的根本原因在于？,此类现象的产生，是必然还是偶然？生物类似药与原研药存在差异,5,化学仿制药 vs.生物类似药,FDA.What are Generic Drugs?Accessed July 7,2014.(,https:/www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsingMedicineSafely/UnderstandingGenericDrugs/ucm144456.htm,),CDE.,生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）,2015,定义,对,小分子药物,而言,与参照药（一般指原研品）结构完全,相同,，并具备相同剂型、安全性、强度、给药途径、质量、疗效和适应症的,替代,品,化学仿制药,1,对分子量大、结构复杂的,生物制剂,而言,在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有,相似性,的治疗性生物制品,生物类似药,2,化学仿制药 vs.生物类似药FDA.What are G,6,生物制剂仿制难度高，难以和原研药完全一致,Richard O.Dolinar,et al.J Diabetes Sci Technol.2014,8(1):179185,生物制剂,分子大且结构复杂,生产工艺复杂,异构性，且难以塑造,化学制剂,分子小，化学结构标准,标准的生产工艺,统一、可预测的结果，容易塑造,生物类似药,成分可能不同,生物活性可能不同,吸收性能有所不同,纯度差异可能影响免疫原性,需要进行药效学研究建立生物相似性,化学仿制药,相同的化学结构,相同的生物活性,生物利用度会因配方而变化,申请批准的药代动力学研究充分,生物制剂,仿制难度较高且与原研药在,成分、活性及免疫原性等方面存在较大差异,生物制剂仿制难度高，难以和原研药完全一致Richard O.,7,生物类似药的上市需满足更高标准,多种胰岛素生物类似药在相应的生物类似药法规颁布之前已投入市场,Giovanni Polimeni,et al.Acta Diabetol.2015,52:423431,Owens DR,et al.Diabetes Technol Ther 2012,14(11):989-896,国家,胰岛素,生物类似药,胰岛素生物类似药,上市时间,生物类似药法规,颁布时间,中国,Basalin,2005,2015,墨西哥,Bonglixan,2008,2011,印度,Basalog,2009,2011,印度,Glaritus,2009,2011,巴基斯坦,Basalin,2009,？,生物类似药若想在,欧盟、美国,等高度规范的市场获批上市，,则必须满足在生产工艺、,PK/PD,、疗效、安全性等方面的更高标准,生物类似药的上市需满足更高标准多种胰岛素生物类似药在相应的生,8,1,3,2,生物类似药亟需规范监管,法规对生物类似药的指引之途,生物类似药法规影响深远,132生物类似药亟需规范监管法规对生物类似药的指引之途生物类,9,全球生物类似药法规的覆盖越来越全面,出于质量、疗效及安全性等多方面的考虑，众多国家陆续颁布生物类似药或专门针对胰岛素生物类似药的相关法规,Heinemann L,et al.Diabetes Technol Ther.2015,17(7):510-526,全球生物类似药法规的覆盖越来越全面出于质量、疗效及安全性等多,10,全球对生物类似药的监管不断加强,WHO.GUIDELINES ON EVALUATION OF SIMILAR BIOTHERAPEUTIC PRODUCTS(SBPs)2009,；,EMA.Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues 2014,；,FDA.Guidance for Industry:Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product,；,FDA.Guidance for Industry:Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product,；,CDE.,生物类似药研发与评价技术指导原则,（试行）,2015,；,FDA.Nonproprietary Naming of Biological Products-Guidance for Industry 2017,；,FDA.Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry.2017,FDA 2014,年,7,月发布,证明与参照药具有生物相似性的科学考虑,、,证明与参照药具有生物相似性的质量考虑,2017,年,1,月发布,生物制剂的非专利名称,、,生物类似药可互换性草案指南,EMA2005,年出台,生物仿制药指导原则,2014,年,4,月发布,关于包括重组人胰岛素和胰岛素类似物在内的生物类似医药产品的临床与非临床发展指南,CDE 2015,年,2,月发布,生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）,WHO 2009,年发布,生物类似药审评指南,全球对生物类似药的监管不断加强WHO.GUIDELINES,11,综合篇,进阶篇,门槛篇,法规对生物类似药的指引之途,生物相似性,综合篇进阶篇门槛篇法规对生物类似药的指引之途生物相似性,12,生物类似药开发严格的阶梯式要求,FDA、WHO、EMA以及CFDA等权威机构对生物类似药的申请、审核均提出一系列阶梯化要求,FDA.Guidance for Industry:Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product.2015,Lavalle-Gonzlez FJ,et al.Postgrad Med 2014,126(6):81-92,；,CDE.,生物类似药研发与评价技术指导原则,（试行）,2015,生物类似药开发的阶梯式要求,动物研究,临床研究,上市后安全监测,结构与功能研究,动物毒性研究、,PK/PD,研究、免疫原性研究,人,PK,、,PD,对比研究,免疫原性对比研究,安全及有效性对比研究,药物警戒,生物类似药开发严格的阶梯式要求FDA、WHO、EMA以及CF,13,案例：Marvel胰岛素生物类似药的上市申请历经波折仍失败,Giovanni Polimeni,et al.Acta Diabetol.2015,52:423431;,Heinemann L,et al.J Diabetes Sci Technol.2011 May 1;5(3):741-754;WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Long Marvel,Procedure No.EMEA/H/C/000846;WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Rapid Marvel,Procedure No.EMEA/H/C/845,；,Refusal of the marketing authorisation for Solumarv(insulin human),EMA/765377/2015,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2015,提交上市申请：,Marvel,速效胰岛素,Marvel,长效胰岛素,Marvel30/70,预混胰岛素,Marvel,在第,120,天撤回,上市申请：,Marvel,速效胰岛素,Marvel,长效胰岛素,Marvel30/70,预混胰岛素,Marvel,提交、撤回,上市申请：,Isomarv,Solumarv,Combimarv,Marvel,上市申请遭,CHMP,否决：,Solumarv,提交申请的档案,三种产品在,24,名健康志愿者中的,PD,单剂量、随机、交叉钳夹研究,不清楚同一受试者是否参与所有研究,PK,数据来自,PD,数据,526,例,T1DM,或,T2DM,患者的研究,6,个月双盲、对比研究以比较三种产品与参照药,6,个月开放延长研究（不在档案中）,主要终点：,24,周时的,HbA1c,水平,担忧,试验未设盲,未抑制内源性胰岛素,无评估钳夹技术成功的标准,无血糖维持情况的相关数据,担忧,未提供详细生产过程,无法证明用于临床研究的,Solumarv,可代表计划上市的批次,案例：Marvel胰岛素生物类似药的上市申请历经波折仍失败,14,Marvel胰岛素生物类似药 vs.参照药,Giovanni Polimeni,et al.Acta Diabetol.2015,52:423431,Heinemann L,et al.J Diabetes Sci Technol.2011 May 1;5(3
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