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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,前 言,生长抑素（SS）是一种环多肽类激素，广泛存在于人体的内分泌及外分泌系统中。,奥曲肽比天然的生长抑素（SS-14和SS-28）血浆半衰期长，作用更强大。,SS对多种非内分泌肿瘤细胞具有抗有丝分裂作用。,前 言生长抑素（SS）是一种环多肽类激素，广泛存在,1,前 言,SS受体不仅存在于具有内分泌功能的恶性肿瘤中，还存在于多种腺癌组织中，如肝癌、胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、大肠癌、肺癌和卵巢癌等。,大量研究表明，奥曲肽不仅能抑制大多数具有神经内分泌功能肿瘤的增殖，对普通的实体瘤亦存在抑制作用。,前 言SS受体不仅存在于具有内分泌功能的恶性肿瘤中,2,生长抑素的作用机制,生长抑素的作用机制,3,生长抑素受体（SSTR）,目前发现人的SSTR属于G蛋白受体家族，是由5个相关基因编码而成的5种受体亚型组成，即SSTR15。根据它们对配基亲和力的不同，分为二大类，一类为SSTR1 和SSTR4，另一类为SSTR2、SSTR3和 SSTR5。后一类与奥曲肽的亲和力比前一类强得多。,不同的受体介导发挥不同的作用，如SSTR2 介导抑制生长激素的释放。和其它受体一样，SSTR亦存在上调与下调的现象，不同的受体介导后作用机制亦不一样,13,。,13Patel YC,Greenwood M,Panetta R,et al.Metabolism,1996;8(Suppl 1):3138,生长抑素受体（SSTR）目前发现人的SSTR属于G蛋白受体家,4,作用机制,到目前为止，奥曲肽抗肿瘤机制尚未完全明了，总的来说主要途径有二：,通过与特异性生长抑素受体（SSTR）结合，,直接发挥作用,；,通过抑制促肿瘤生长的激素及细胞因子，或者抑制肿瘤血管生成，或诱导肿瘤细胞发生凋亡而,发挥间接作用。,作用机制到目前为止，奥曲肽抗肿瘤机制尚未完全明了，总的来说主,5,直接作用,-,信息传导,SSTR与配基结合后被激活，通过五个信息传导途径发挥其抗肿瘤作用,14,：,1、cAMP途径：所有的SSTR能与腺苷酸环化酶负性结合，降低胞内cAMP浓度，一般认为cAMP升高会引发肿瘤细胞的增殖。,2、磷酸蛋白磷酸酶途径：SSTR被激活后，可上调该酶的活性，使酪氨酸激酶立即发生去磷酸化而失活。,14Pollak M,Schally AV.Prac Soc Exp Biol Med,1998;217(2):143152,直接作用-信息传导SSTR与配基结合后被激活，通过五个信息传,6,直接作用,-,信息传导,3、PTPase的激活，酪氨酸激酶及磷酸酶通过使酪氨酸磷酸化而传导信息，酪氨酸激酶的活化刺激细胞生长及过度表达，而PTPase则能抑制这种作用。,4、细胞内Ca,+,变化：SSTR通过抑制胞外Ca,+,内流，降低胞内Ca,+,浓度，而对肿瘤细胞的增殖发生抑制作用。,5、SS抑制基因转录，Todisco等发现，SS通过对早期反应基因如c-fos、c-jun的调节而抑制基因表达。,直接作用-信息传导3、PTPase的激活，酪氨酸激酶及磷酸酶,7,直接作用,-,SSTR的表达,绝大多数受奥曲肽抑制的肿瘤细胞表面均存在一种或几种SSTR，并且以SSTR2最常见,15,。,运用放射自显像技术对活检标本进行分析，发现原发性肝癌及胆管癌均存在SSTR。,结直肠癌SSTR的阳性率约为40%，胃肠胰内分泌肿瘤亦存在大量的SSTR，其肝转移瘤仍是SSTR阳性,16,。,15Schaer JC,Waser B,Mengod G,et al.J Nucl Med,1997;70(5):530537,16Kurtaran A,Raderer M,Muller C,et al.J Nucl Med,1997;38(6):880888,直接作用-SSTR的表达绝大多数受奥曲肽抑制的肿瘤细胞表面均,8,间接作用,-,抑制肿瘤细胞增殖,奥曲肽具有拮抗促肿瘤生长的激素或细胞因子的作用，间接抑制肿瘤细胞增殖。包括表皮生长因子（EGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胃泌素、胆囊收缩素（CCK）、雌激素（E2）、胰岛素等。,IGF-1对多种肿瘤细胞有促增殖作用，奥曲肽一方面直接抑制肝细胞分泌IGF-1，另一方面可诱导胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）表达增加，IGFBP-1与IGF-1结合后使IGF-1失活,17,。,17 Ren SG,Ezzat S,Melmed S,et al.Endocrinology,1992;131(5)23792381,间接作用-抑制肿瘤细胞增殖奥曲肽具有拮抗促肿瘤生长的激素或细,9,间接作用-,抑制肿瘤血管生成,肿瘤血管周围有大量的SSTR表达。奥曲肽与SSTR结合产生缩血管效应，引起肿瘤血液循环障碍,18,。,奥曲肽抑制血管生成。Patel等利用鸡绒毛膜（CAM）血管模型，观察奥曲肽对血管生成的影响，结果发现处理组与对照组之比为53%比14%，明显抑制血管生成。,18Patel YC,Barrie R,Hill N,et al.Surgery,1994;16;11481152,间接作用-抑制肿瘤血管生成肿瘤血管周围有大量的SSTR表达。,10,间接作用-,诱导肿瘤细胞凋亡,实验证实，多种肿瘤可受奥曲肽诱导而发生凋亡。,目前认为诱导肿瘤细胞凋亡与肿瘤细胞表面存在特异性的SSTR3有关,19,。,奥曲肽通过这些机制间接地抑制肝胆系肿瘤的生长。,19Sharma K,Patel YC,Srikant C.Mol Endocrinol,1996;12(10):16881696,间接作用-诱导肿瘤细胞凋亡实验证实，多种肿瘤可受奥曲肽诱导而,11,间接作用-,减少门脉血流，提高免疫力,20,对于肝转移瘤，减少门脉血流，一方面可减少肿瘤细胞从门静脉向肝脏转移的机会，另一方面减少肝转移瘤门静脉血供，抑制转移瘤的生长；,增强肝脏的网状内皮细胞的吞噬功能，免疫力得到提高，肿瘤生长也受到抑制。,20,Davoies N,Yates J,Kynaston H,et al.J Gestroen terol Hepatol,1997 12,(1):4753,间接作用-减少门脉血流，提高免疫力20对于肝转移瘤，减少,12,奥曲肽对消化系肿瘤的作用,一、原发性肝癌,二、肝转移癌,三、胆管癌,四、胃癌,五、结直肠癌,奥曲肽对消化系肿瘤的作用一、原发性肝癌,13,一、原发性肝癌,一、原发性肝癌,14,（一）体外试验,Ren等,1,发现，奥曲肽可诱导体外培养的肝癌细胞（HPG,2,）分泌胰島素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1），呈时间效应与浓度效应关系，而且不依赖于胰島素及生长激素的刺激。,IGFBP-1可与胰島素样生长因子-1（IGF-1）结合，抑制IGF-1对肝癌细胞的促生长作用。,1 Ren SG,Ezzat S,Melmed S,et al.Endocrinology,1992;131(5)23792381,（一）体外试验Ren等1发现，奥曲肽可诱导体外培养的肝癌,15,（二）动物实验,1、抑制NNM对SD大鼠的诱癌作用,2、抑制肝切除术后肝内肿瘤的生长,3、抑制肝切除术后肝内肿瘤的转移,（二）动物实验1、抑制NNM对SD大鼠的诱癌作用,16,抑制NNM对SD大鼠的诱癌作用,2,N-nitrosomor pholine（NNM）是一种强烈的诱癌剂，通常给雄性SD大鼠饮用含NNM的水，大鼠可产生肝细胞癌。,若在进行诱癌试验的同时经皮下注射生长抑素（200ug/kg），隔天一次，可明显抑制NNM对雄性SD大鼠的诱癌作用，16周后同对照组相比，处理组中肝癌结节的数量、大小均明显减少，组间有显著性差异。,2 Nakaizumi A,Uehara H,Baba M,et al.Carcinogensis,1993;14(12):2061-2604,抑制NNM对SD大鼠的诱癌作用2N-nitrosomor,17,抑制肝切除术后肝内肿瘤的生长,肝切除此之后可促进残肝内癌生长，而奥曲肽能抑制这种生长。,Schindel等,3,对部分性肝切除大鼠的肝内及皮下移植肝癌细胞显示，同未行部分性肝切除的大鼠移植型肝细胞瘤相比，肝切除大鼠移植瘤平均体积增加了6倍，重量增加了近3倍；,对于移植瘤大鼠若在肝切除此之后再给予奥曲肽（50ug/kg）腹腔注射，每天1次，15天后，处理组肝细胞癌比对照组的体积明显明显减少,重量显著减轻。,3Schindel DT,Grosfeld JT.J Pediatric Surg,1997;32(7):995-998,抑制肝切除术后肝内肿瘤的生长肝切除此之后可促进残肝内癌生长，,18,抑制肝切除术后肝内肿瘤的转移,移植瘤大鼠在肝切除此之后再给予奥曲肽，未发现有明显肝外转移灶，而未给予奥曲肽治疗的肝切除肝内移植瘤大鼠的脾脏及肺均发生转移。,Davoies等,4,研究也得出类似结论，并发现奥曲肽能增强肝切除大鼠的网状内皮系统的功能，提高大鼠的免疫力。,4 Davoies N,Yates J,Kynaston H,et al.J Gestroen terol Hepatol,1997 12,(1):4753,抑制肝切除术后肝内肿瘤的转移移植瘤大鼠在肝切除此之后再给予奥,19,（三）临床试验-,生化指标、生存率,一项为期5年的随机对照临床试验，58例晚期肝癌患者分为二组，处理组皮下注射奥曲肽250ug，Bid。评价奥曲肽对晚期不能切除的原发性肝癌者的疗效,5,，结果令人鼓舞。,结果能改变血液生化学指标，使AFP下降，白蛋白升高，显著延长病人的生存期，对照组平均4个月，处理组长达13个月。,病人的累积生存率也得到提高，生存6个月与12个月者分别为37%对75%、13%对56%。,5 Kouroumalis E,Skordilis P,Thermos K,et al.Gut,1998;42(3)442447,（三）临床试验-生化指标、生存率一项为期5年的随机对照临床试,20,（三）临床试验-,生活质量、结节灶,这项试验,6,还观察到病人的生活质量亦得到明显改善，85.7%的病人食欲增强，42.8%的病人体重明显增加，53.8%的病人感到症状减轻。,5例患者，612个月后经B超复查，3cm以下的癌结节均消失，对照组癌结节数目却明显增加。,这项试验初步说明奥曲肽对原发性肝癌有一定的抑制作用。但由于病例数少，未采取双盲法，有待于进行多中心、大规模的临床试验，以得出正确结论。,6 Kouroumalis E,Skordilis P,Thermos K,et al.Gut,1998;42(3)442447,（三）临床试验-生活质量、结节灶这项试验6还观察到病人的,21,二、肝转移癌,二、肝转移癌,22,（一）结直肠癌肝转移,Liu等,7,给小鼠脾脏注射结直肠癌细胞，处理组给予奥曲肽50ug/kg，皮下注射，对照给给予生理盐水，以观察奥曲肽对肝转移癌发生、发展的影响。三周后，对照组肝转移III级以上者达80%，处理组仅30%，而且处理组小鼠的生存期几乎延长了一倍，体重也明显增加。,Davies等,8,也发现奥曲肽不仅能抑制结直肠癌细胞发生肝转移，对肝转移瘤的生长亦明显抑制。,7Liu Y,Wang YH,Tang Y,et al.Chin J Exp Surg,1997;14(3):130131,8Davies N,Kynaston H,Yates J,et al.Br J Surg,1995;82(6):840843,（一）结直肠癌肝转移Liu等7给小鼠脾脏注射结直肠癌细胞,23,（一）结直肠癌肝转移,最近，有人,9,运用,III,In-DTPA-奥曲肽对生长抑素受体（SSTR）阳性结肠癌患者的肝脏进行核素显像。,结果发现肝内的转移灶同传统的B超、CT相比，虽然阳性率低一些，但
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