糖尿病与心力衰竭-课件幻灯

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病与心力衰竭,郑州大学第一附属医院 黄振文,重 要 性,糖尿病,(,DM),是动脉粥样硬化重要危险因素,但人们尚未充分认识到,DM,是心力衰竭,(,HF),的重要独立危险因素,弗明汉研究发现,DM,患者,HF,发生率比非,DM,男性高,4,倍,女性高,8,倍,DM,可进一步恶化,HF,的预后,显著增加,HF,患者住院率及死亡率。二者并存,预后极差,Ramachandran A.Epidemiology of heart disease in type 2 diabetes.Medicographia,2007,29:207-212,内容提要,一、糖尿病心力衰竭发病机制,二、糖尿病,CHF,临床特征,三、,DM,患者,HF,的预防及治疗,四、降糖药物对心血管病影响,一、,糖尿病心力衰竭发病机制,除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化,主要与,糖尿病性心肌病,有关。包括,:,糖尿病性心肌病变,糖尿病性心肌微血管病变,糖尿病性心脏自主神经病变,此外,DM,高动力循环、高循环血容量,也是,易发,HF,的重要因素,Hayat SA,Patel B,Khattar RS,et al.Diabetic cardiomyopathy:mechanisms,diagnosis and treatment.Clinical Science,2004,107:539-557,是一种独特的心肌疾病进程,与高血压、心肌缺血无关,也不同于原发扩张型心肌病。其发生率男性,DM,增加,2,倍,女性增加,5,倍,HF,相对风险是一般人群的,5,倍,病理特点,:,早期是心肌间质和血管周围纤维化,过碘酸,Schiff(PAS),-,阳性物质沉积,心肌细胞肥厚、心肌微血管基底膜增厚和小动脉瘤形成,;,晚期心室重构,心室腔扩张,糖尿病性心肌病,(,DCM),原 因,机 制,糖代谢障碍,过量,AGE,和,ROS,生成,导致,NO,失,活,:,心肌胶原沉积和纤维化,脂代谢紊乱,FFAs,/,甘油三酯堆积,:,脂毒性导致细,胞坏死/凋亡,RAS,激活,心肌细胞肥大/凋亡,;,醛固酮致心肌,间质纤维增生/微血管周围胶原积聚,多元醇通道活性增加,糖不能代谢,多元醇通路激活,细胞内糖转变为山梨醇。大量山梨醇蓄积,细胞内高渗,细胞渗透性水肿/破裂及功能障碍,糖基化终产物,(,AGE),增加,AGEs,通过细胞因子增殖作用,促进血管壁基底膜增厚,;,糖化的纤维蛋白沉积,微血管闭塞,糖尿病微血管病变,己糖胺旁路激活,正常仅,35%,葡萄糖通过己糖胺旁路,(,HBP),代谢。高血糖,HBP,活化,从而促进,PAI-1,和,TGF-,1,转录,两者都与心肌损害有关,蛋白激酶,C,激活,高血糖使细胞内二酯酰甘油,激活,PKC;,AGEs,与其受体相互作用激活,PKC;,氧化应激及,FFA,等激活,PKC,PKC,通路激活导致微血管功能障碍,细胞外基质沉积,促发微血管病变/心肌损害,高血糖,细胞内血糖过剩,超氧化物生成,多元醇旁路 ,AGEs,生成 ,PKC,活化 己糖胺旁路,糖尿病性心肌病变,糖尿病性心肌微血管病变,糖尿病性心脏自主神经病变,糖尿病心脏自主神经病变,早期,:,心脏迷走神经末梢受损害,心交感神经张力相对优势,心率常常偏快,晚期,:,心脏迷走和交感神经末梢均受损,而心率不快,且心率变异性减低,应激状态易发生猝死,、,无痛性心肌梗死，,使,DM,病人存活率下降,44%85%,。,糖尿病,CHF,临床相关因素,危险因素,:,年龄大、病程长、血糖控制差、合并高血压及,DM,并发症多者,HF,发生率高,应激状态下,:,如感染、酮症更易发生,HF,微量白蛋白尿,:,是,DM,合并症的危险因素,也是,HF,的危险因素,HbA1c,水平,:,舒张功能障碍的严重程度正相关,ECG,左室肥大,:,是预后不良的指标,二、糖尿病,CHF,临床特征,早期呈无病症性舒张功能障碍,一旦出现心衰,以急性左心衰竭(舒张,性心衰)为主,晚期心室腔扩张,出现慢性充血性心力,衰竭。顽固心衰和(或)猝死更为常见,图 糖尿病性心肌病左室舒张功能曲线,左室舒张末期容积(前负荷),肺毛细血管楔嵌压,正常人,糖尿病性心肌病病人,任何增加前负荷的因素均可导致急性左心衰竭,实验室检查,1.左心室肥大,UCG,标准,:,左心室质量 男,125,g/m,2,女,110,g/m,2,ECG,标准,:,男性,(,RavL+SV,3,),QRS,时间,2440,mm,ms；,女性,(,RavL+SV,3,+8),QRS,时间,2.BNP,或,NT-proBNP,增高,与舒张功能障碍呈正相关,且独立于心室肥厚,Levy D,Garrison RJ,Savage DD,et al.N Engl J Med,1990,322:15611566,3.超声:舒张功能障碍,二尖瓣血流频谱异常,早期:缓和减慢,E峰下降,A峰升高,E/A1,称缓和受损期,随病情进展:左室顺应性减退,左房压增高,二尖瓣跨瓣压差增大,流速增加,E峰增高,左室压快速上升,1E/A2,称限制型充盈期,肺静脉血流频谱异常,测定收缩期波(S)、舒张期波(D)和舒张末心房血流逆向波(Ar)。,正常S/D1,Ar波流速低、持续时间短、峰值流速35cm/s,早期左室缓和减退时,S/D比值增加。随之,左室顺应性减退,S波逐渐降低,D波逐渐升高,S/D1,Ar波流速增加、持续时间延长.,可用于二尖瓣血流频谱“伪正常化的鉴别,三、,DM,患者,HF,的预防及治疗,1.多种危险因素综合控制,强化治疗,微血管病/大血管病风险,4060%,血糖控制,有效抑制,AGEs,生成,UKPDS,显示,:,HbA1c,减少,1%,DM,死亡风险,21%,MI,减少,14%,。,餐前血糖,:5.16.1,mmol/L,餐后,2,h,血糖,:7.07.8,mmol/L,HbA1c,:,6.5%,UKPDS,:,靶标,6,mmol/L,可显著心衰发生率,血压控制 UKPDs研究:HF发生率56%,建议DM病:1g/24h)或CVD时:125/75mmHg,为达标常需3种药联合,ACEI、ARBs和长效钙拮抗剂是首选,Opie等荟萃58010例高血压治疗4年,ACEI和ARBs新发DM20%,钙拮抗剂 16%;而-B/利尿剂新发DM,是对照组4倍。替米沙坦具有PPAR-冲动剂作用,除降压还可改善胰岛素抵抗,Opie LH,Schall R.Old antihypertensive and new diabetes.J Hypertens,2004,22:1453-1458,血脂控制,强化降脂抑制心肌脂毒性,CARDS,和,HPS,证明,:,他汀治疗使,DM,主要,CV,事件风险降低,37%,。和非,DM,人群相比,DM,人群获益更大,CHO4.0mmol/L,LDL-C,2.0,mmol/L,TG,1.7,mmol/L,FIELD,研究,:,非诺贝特降低,TG,并未降低,T2DM,冠心病事件风险,Woodman RJ,Chew GT,Watts GF.Mechanisms,significance and treatment of vascular dysfunction in type 2 diabetes mellitus:focus on lipid-regulating therapy.Drugs,2005,65:31-74,2.,亚临床,DCM,的防治,抗纤维化治疗 ACEI/ARBs/醛固酮受体拮抗剂,醛糖复原酶(AR)抑制剂 抑制AR活性,纠正多元,醇代谢紊乱,依帕司他已在欧洲/日本上市;雷尼司他的一项,多中心/随机/双盲/抚慰剂对照研究,可有效改,善DM周围神经病变,糖基化终产物,(,AGEs),抑制剂,四氢噻唑衍生物,OPB-9195,，,抑制,AGEs,形,成,阻断肾小球硬化及,AGEs,在肾小球沉积,AGEs,中和抗体:也正在研究中,己糖胺途径,(,HBP),抑制剂,中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白，,抑制,DM,大鼠细胞己糖胺通路。尚待大量临,床实验证据,Thallas-Bonke,Lindschau,Rizkalla,et al.Attenuation of extracellular matrix accumulation in diabetic nephropathy by the AGE cross-link breaker ALT-711 via a protein kinase C alpha dependent pathway.J.Diabetes,2004,53(11):2921-2930.,转化生长因子(TGF)抑制剂 日本已将曲尼司特(tranilast)用于临床,治疗后间质纤维化减轻。然而研究处于早期.,PKC抑制剂 PKC-亚型主要参与DM微血管病发病,Arxxant是其特异抑制剂。多个随机/双盲/抚慰剂对照临床试验:能改善、延缓/逆转DM视网膜病变/肾脏病变/DM神经病变,Bril V,Buchanan RA.Long-term effects of ranirestat(AS-3201)on peripheral nerve function in patients with diabetic sensorimotor polyneuropathy.DiabetesCare,2006,29(1):68-72,3.,心力衰竭治疗,急性左心衰竭处理,治疗:,吸氧、利尿、血管扩张剂(硝酸盐类/硝普钠),吗啡；一般不用洋地黄,预防:,低盐、限制活动量、适当利尿剂/硝酸盐类,心力衰竭长期治疗,ACEI/ARBs,除非禁忌/不耐受，,DM,合并,HF,均应使用。,HOPE,研究,HF,发病率,33%,新发,T2DM,风险,44%。,ARBs,作用与,ACEI,相似,不能耐受,ACEI,可用,ARBs,替代,阻滞剂,大量证据,1,阻滞剂,DM,患者,HF,死亡率及猝死。,醛固酮受体拮抗剂,EPHESUS,试验证实,DM,和非,DM,患者同样获益,四、,降糖药物对心血管病影响,1.胰岛素促分泌剂,磺脲类:,格列苯脲,(,优降糖,),、格列齐特,(,达美康,),格列美脲,(,亚莫利,),与,细胞膜磺酰脲受体结合,引起,ATP,敏感钾通道,(,K,ATP,通道,),关闭和细胞膜去极化。这将依次开放电压-门控钙通道,导致钙离子内流和胰岛素颗粒后续分泌.,优降糖,同时与胰腺,细胞和心肌细胞位点结合；而,达美康、亚莫利,仅与胰腺,细胞结合。,优降糖对缺血心肌影响,:,治疗后,LVEF,明显,室壁运动显著恶化。新一代达美康/亚莫利治疗,DM,其,AMI,死亡率与非,DM,相似,;,而优降糖治疗后,AMI,死亡率增高,非磺脲类促分泌剂:,如瑞格列奈,(,诺和龙,),和那格列奈,(,糖力,),的心血管影响报道尚少,Eurich DT.Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure:systematic review.BMJ.2007,335:497-503,2.胰岛素增敏剂,双胍类,:,UKPDS 34,研究,:,二甲双胍与磺脲类或胰岛素相比,发生,DM,心血管事件和死亡均低。特别是与任何原因的心衰住院增加无关,metformin is the only antidiabetic agent,not associated with any measurable harm in patients with diabetes,and heart failure.,但二甲双胍致乳酸酸中毒,在严重,HF,相对禁忌,Eurich DT.Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and