肿瘤免疫治疗-课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/12/12,#,肿瘤免疫治疗,-,第四类肿瘤治疗手段,1,2020/12/12,肿瘤免疫治疗-第四类肿瘤治疗手段12020/12/12,中国每年新增癌症,312,万例,(,一天,8550,例,),，死亡,250,万例,;,平均每,6,分钟就有一人确诊癌症；每,5,个死亡病人中就有一个死于癌症,;,我国肿瘤发病率每年以,3%-5%,的速度提高，年均肿瘤医疗费用都在,1500,亿元以上。,预计到,2015,年我国肿瘤医院诊疗人次将达到,21600,万人次左右，住院人数将达到,940,万人左右。,2,2020/12/12,中国每年新增癌症312万例(一天8550例)，死亡250万例,精品资料,精品资料,你怎么称呼老师？,如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？,你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？,教师的教鞭,“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘”,“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”,肿瘤免疫治疗-课件,肿瘤的治疗手段,手术,放疗,化疗,肿瘤免疫治疗,5,2020/12/12,肿瘤的治疗手段手术放疗化疗肿瘤免疫治疗52020/12/12,免疫系统和免疫细胞,免疫,:,机体抵抗或清除有潜在威胁的有害外源物质或非正常细胞的能力,;,包括以下功能,:,防御入侵病原,(,病毒、细菌等,),；,清除老旧细胞,(,老的红细胞等,),和残损组织,(,疾病、损伤等,),；,识别摧毁非正常细胞或突变细胞,(,抵抗肿瘤发生,),；,排斥“异源”细胞,(,比如器官移植,),；,病理免疫反应,:,过敏,对无害物质的过度免疫反应；,自身免疫疾病；,6,2020/12/12,免疫系统和免疫细胞免疫:机体抵抗或清除有潜在威胁的有害外源,免疫系统和免疫细胞,7,2020/12/12,免疫系统和免疫细胞72020/12/12,免疫系统和免疫细胞,8,2020/12/12,免疫系统和免疫细胞82020/12/12,免疫系统和免疫细胞,固有免疫（,innate immunity,）,吞噬细胞,:,单核巨噬细胞和中性粒细胞；抗原提呈细胞；,树突状细胞,(DC):,专职抗原提呈细胞，,特异性免疫应答启动者,；,自然杀伤细胞,(NK):,直接杀伤，或者特异性抗体介导；,自然杀伤,T,细胞,(NKT):,细胞毒作用和免疫调节作用；,其他固有免疫细胞,:,嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞等；,适应性免疫（,adaptive immunity,）,T,淋巴细胞,:,CD4+CD8+,；,B,淋巴细胞,:,分泌抗体、抗原提呈、免疫调节；,9,2020/12/12,免疫系统和免疫细胞固有免疫（innate immunity）,抗原提呈和抗原提呈细胞,(APC),抗原提呈细胞,(Antigen Presenting Cells):DC,巨噬细胞,B,细胞等；,10,2020/12/12,抗原提呈和抗原提呈细胞(APC)抗原提呈细胞(Antigen,11,2020/12/12,112020/12/12,肿瘤发生和免疫逃避,肿瘤特异抗原（,Tumor Specific Antigen,TSA,）,肿瘤相关抗原（,Tumor Associated Antigen,TAA,）,非特异免疫应答：,NK,细胞，巨噬细胞,特异性免疫应答：,通过抗原提呈，激活,CD4+,CD8+T,细胞,抗原性弱，或者抗原变调；,肿瘤生长速度超过清除速度；,肿瘤分泌抑制免疫的介质；,肿瘤细胞缺乏共刺激因子；,肿瘤细胞抗凋亡；,宿主免疫力低下；,12,2020/12/12,肿瘤发生和免疫逃避肿瘤特异抗原（Tumor Specific,Immunotherapy,13,2020/12/12,Immunotherapy132020/12/12,肿瘤免疫治疗,被动免疫,:,应用,免疫调节剂,增强机体免疫功能,激活机体的抗肿瘤免疫应答,治疗肿瘤。,干扰素，白介素,-2,，胸腺肽，胸腺肽,2,；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；,主动免疫,:,利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。,肿瘤疫苗,:,多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、,DC,疫苗,等；,继承免疫治疗,(,过继性免疫治疗,),:,是将,活化的具有杀伤性的免疫细胞,转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。,目前可供转输的细胞有,CIK,细胞,，,LAK,细胞,，,CTL,细胞,，,TIL,细胞,等。,14,2020/12/12,肿瘤免疫治疗被动免疫:142020/12/12,DC,疫苗,树突状细胞,(Dendritic Cells,DC),广泛分布脑以外的全身组织和脏器，数量较少，外周血单个核细胞,1%,，有许多分枝突起而命名；,全职的抗原提呈细胞（,APC,）；,15,2020/12/12,DC疫苗树突状细胞(Dendritic Cells,DC),DC,疫苗,NIH,Clinical,Trials,注册的,DC,Vaccine,临床试验有,252,项,黑色素瘤,(46),，肾癌,(22),，乳腺癌，胶质瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病；,结肠癌，肉瘤，肝细胞肝癌，,HIV,感染,Provenge,来自,Dendreon,公司,2010,年,4,月被美国,FDA,批准 用于治疗晚期前列腺癌病人；,自体,DC,细胞，用蛋白,PAP,附载，,GM-CSF,刺激；,一个月内注射,3,次，治疗一例的费用,9.3,万美金；,3,年后存活率对照组,23%,Provenge,组,32%,；,对照组平均存活时间,21.7,个月，,Provenge,组平均存活,25.8,个月；,2005,年,2,月批准,DC-MelVac,治疗,期黑色素瘤,16,2020/12/12,DC疫苗NIH Clinical Trials注册的DC V,DC,疫苗,17,2020/12/12,DC疫苗172020/12/12,活性杀伤的免疫细胞,淋巴因子激活的杀伤细胞（,lymphokine,A,ctivated,K,iller,LAK）,分离人的,PBMC,加入,IL-2,诱导,4-6,天,使用时同时加入,IL-2;,前体是,NK,细胞和少量,T,细胞,没有明确标志物（,CD56+,CD16+,）,;,由于大剂量的,IL-2,毛细血管毒性大,;,33,个,GBM,病人,平均存活时间（月）：,17.2 vs 10.2,1,年生存率,88%,vs,36%,Dillman et al.,J Immunother Volume 32,Number 9,NovemberDecember 2009,18,2020/12/12,活性杀伤的免疫细胞淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokin,活性杀伤的免疫细胞,肿瘤浸润淋巴细胞,(T,umor,I,nfiltrating Lymphocyte,TIL),来源于肿瘤组织,引流淋巴结，胸腹水；,分离后用高浓度,IL-2,诱导，主要是,CD8+,的,T,细胞；,同时用免疫抑制剂能增加,TIL,效果；,效果是,LAK,的,50-100,倍，副作用小，细胞存活周期长；,Nathalie Labarriere,et al.Cancer Immunol Immunother(2002)51:532538,19,2020/12/12,活性杀伤的免疫细胞肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infilt,活性杀伤的免疫细胞,细胞毒性,T,淋巴细胞（,cytotoxic T-lymphocyte，CTL）,分离淋巴细胞用淋巴因子或抗原刺激，回输体内；,可以直接杀伤，也可以通过分泌一些淋巴因子；,连续杀伤，可以是抗原特异性，具有,MHC-,局限性；,在病毒感染免疫方面研究比较多；,Barve et al.J Clin Oncol 26:4418-4425,20,2020/12/12,活性杀伤的免疫细胞细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T,活性杀伤的免疫细胞,细胞因子诱导的杀伤细胞,(Cytokine Induced Killer,CIK):,细胞因子诱导，,IL-2,，,IL-1,，,INF-,，,-CD3,单抗；,CD3+,，,CD56+,；,非,HMC,局限的，光谱杀瘤；,具有,NK,细胞不受,HMC,限制，但具有,CD8+,细胞的特异杀伤力；,正常人,1%-5%,，增殖迅速；博雅干细胞集团：,20%,举例：,第三军医大学,158,胃癌病人,CIK,疗法的临床试验,1,*,10,9,细胞一次，一天间隔一天，,5,次一个疗程；,六轮化疗后接受,5,轮,CIK,细胞治疗；,21,2020/12/12,活性杀伤的免疫细胞细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine,活性杀伤的免疫细胞,Liangrong Shi,et al.Cancer Immunol Immunother(2012)61:22512259,三年和五年生存率（,OS,）：,54.5%,23.4%,对照组 平均,42.1,个月,67.6%,32.4%CIK,组 平均,48.1,个月,三年和五年生存率（,DFS,),：,36.4%,10.4%,对照组 平均,34.1,个月,47.3%,28.3%CIK,组 平均,40.4,个月,22,2020/12/12,活性杀伤的免疫细胞Liangrong Shi,et al.,ACTL,肿瘤细胞靶向治疗,CLS,自体细胞治疗术,DC-CIK,疗法,AAV-DC-CTL,23,2020/12/12,ACTL肿瘤细胞靶向治疗CLS自体细胞治疗术DC-CIK疗法,AAV-DC-CTL,靶向性抗肿瘤细胞免疫技术,抗原附载：,AAV,病毒感染,DC,；,效应细胞：,CTL,（细胞毒性,T,淋巴细胞）,特点,：感染效率高，特异性高，得到大量效应,CTL,；,24,2020/12/12,AAV-DC-CTL靶向性抗肿瘤细胞免疫技术抗原附载：AAV,AAV-DC-CTL,靶向性抗肿瘤细胞免疫技术,天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所,I,期安全性临床试验 招募,30,人 临床分期,4,期的胃癌晚期病人,AAV,携带,CEA,基因感染附载,DC,细胞，激活,TCL,；,1,*,10,9,细胞,/,次，每个月一次，至少一次；,北京肿瘤医院,I,期安全性临床试验 招募,27,人 中国癌症病人,AAV,携带,CEA,基因感染附载,DC,细胞，激活,TCL,；,双臂：,2-8,*,10,8,细胞,/,次，,8,*,10,8,细胞,/,次；,安全性：随访,8,个月，没有急性或者慢性副作用（继续随访）,有效性：,2,例部分好转，,1,例稍微好转，,9,例稳定，其中,6,例的,CEA,指标下降；,25,2020/12/12,AAV-DC-CTL靶向性抗肿瘤细胞免疫技术天津医科大学肿瘤,DC-CIK,细胞免疫技术,抗原附载：,多肽,肿瘤细胞裂解物,肿瘤细胞；,效应细胞：,CIK,（细胞因子诱导的杀伤细胞）,特点,：结合了,DC,附载的靶向性特异性和,CIK,的快速增殖,光谱杀瘤能力；,26,2020/12/12,DC-CIK细胞免疫技术抗原附载：多肽,肿瘤细胞裂解物,肿瘤,DC-CIK,细胞免疫技术,NIH,clinical trials:12,项临床试验,治疗：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，胰腺癌，肝细胞肝癌，食道癌，肾癌；,Lili Yang,et al.Cancer Immunol Immunother(2013)62:6573,122,例非小细胞肺癌,36,例腺癌，,18,例鳞癌,27,2020/12/12,DC-CIK细胞免疫技术NIH clinical trial,DC-CIK,细胞免疫技术,肾癌,137,例 分成三组：,DC-CIK,，,TNF-,，对照组,ZHAN Hai-lun,，,et al.Chinese Medical Journal 2012;125(