化学治疗药概要课件

,第九章化学治疗药,Chemotherapeutic Agents,第九章化学治疗药Chemotherapeutic Age,化学治疗概念的提出,埃尔利希.,P (Paul Ehrlich),1908,年提出化学治疗的概念,磺胺类药物,的发现与研究,化学治疗的里程碑,Magic bullet,-能选择性地杀死病原微生物，,而不伤害人体的药物。,化学治疗概念的提出埃尔利希.P (Paul Ehrlich,化学治疗（,Chemotherapy),用化学药物,抑制或杀灭,机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗.(简称化疗）,化学治疗（Chemotherapy)用化学药物抑制或杀灭,化学治疗药,Chemotherapy,Agent),是一类对,寄生,在人体中的,细胞或细胞群有毒性,而对宿主细胞无害的化学物质,。,它包括,抗微生物感染,抗肿瘤化学治疗药,抗病毒药抗寄生虫药,抗糖尿病化学治疗药等,化学治疗药Chemotherapy Agent)是一,Chemotherapeutic Agents,The prevention or treatment of disease by the use of chemical substances.,Chemotherapeutic AgentsThe pre,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial S,一、磺胺类药物,（一）,发展概述,1 发现,百浪多息（,Prontosil),-,杜马克（,Domagk）1932,年发现,一、磺胺类药物（一）发展概述,2 对氨基苯磺酰胺抑菌的有效基团,磺胺（,Sulfanilamide),-1908,年合成,2 对氨基苯磺酰胺抑菌的有效基团磺胺（Sulfanilam,3 药物化学史上重要的里程碑,开创了,化学治疗,的新纪元,提出了“,代谢拮抗,”学说,开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径,从副作用发现新药,具有磺胺结构的,利尿药,降血糖药,氢氯噻嗪,3 药物化学史上重要的里程碑开创了化学治疗的新纪元氢氯噻嗪,(二)作用机制（,Wood-Fields,学说）,*1 磺胺类药物能与,细菌,生长所,必需,的,对氨基苯甲酸,（,PABA）,产生,竞争性拮抗,干扰了细菌的酶系统对,PABA,利用使其蛋白质合成受阻因此有抑菌作用。,(二)作用机制（Wood-Fields学说）*1 磺胺类药物,2,对氨基苯甲酸,（,PABA,）,是体内合成,叶酸,的原料,3,叶酸,（,Folic Acid,）,为微生物生长中必要物质，,构成体内,叶酸辅酶,的基本原料,4,辅酶（,F),为,DNA,合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。,2 对氨基苯甲酸（PABA）,5 竞争性拮抗(,Bell-Roblin,学说),-由于,结构极为相似,分子大小,电荷分布,取代,PABA,位置生成无功能的化合物,阻碍,Dihydrfolic Acid,生物合成,细菌生长受到阻碍,5 竞争性拮抗(Bell-Roblin学说)-由于结构极为相,6,选择性,磺胺类药物,不影响人体,的叶酸代谢,人体可从食物中摄取,FAH,2,微生物,对磺胺类药物都敏感,微生物靠自身合成,FAH,2,（,利用,PABA,）,一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续,6 选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢,二氢叶酸,L-,谷氨酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,二氢叶酸合成酶,二氢喋啶焦磷酸酯,磺胺类药物作用部位,二氢叶酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸二氢叶,磺胺类药物,作用的靶点,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸合成酶抑制剂,磺胺类药物作用的靶点二氢叶酸合成酶,(三)代谢拮抗,与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用,或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致,致死合成,（,Lethal Synthesis），,从而影响细胞的生长,(三)代谢拮抗与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合,抗代谢物的设计,生物电子等排原理,（,Bioisosterism）,抗代谢物的设计生物电子等排原理（Bioisosterism）,（四)代表药物,磺胺嘧啶,磺胺甲噁唑,（四)代表药物磺胺嘧啶,磺胺嘧啶(,Sulfadiazine),1 结构和化学名,4-氨基-,N-2-,嘧啶基,-苯磺酰胺,（,4-,Amino-N-2-pyrimidinyl-,benzene-sulfonamide,磺胺嘧啶(Sulfadiazine)1 结构和化学名,2 理化性质,碱性,碱性,酸性,2 理化性质碱性碱性酸性,酸碱性,（1）,稀盐酸、强碱中,溶解,（2）,Sulfadiazine,钠盐水溶液,吸收空气中,二氧化碳,，析出,沉淀,酸碱性（1）稀盐酸、强碱中溶解,磺胺甲噁唑(,Sulfamethoxazole),1 结构和化学名,4氨基,N-(5,甲基异噁唑-3-基）-苯磺酰胺,4-,Amino,-N-(5-,methyl,-,isoxazolyl,-3-),benzene,sulfonamide,新诺明（,SMZ),磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)1 结构,复方新诺明,复方制剂,磺胺甲噁唑与抗菌增效剂甲氧苄氨,复方新诺明复方制剂,3 磺胺类药物的构效关系(,SAR),(1),氨基,与,磺酰氨基,在苯环上必须处于,对位,；,（2）,磺酰氨基,上,N,单取代,活性增强,-,杂环,取代更佳；,（3）4位,氨基,的,游离,或潜在的游离状态是活性的关键,3 磺胺类药物的构效关系(SAR)(1)氨基与磺酰氨基在苯,4 磺胺分类,*（1）,作用时间,短效磺胺,磺胺异恶唑,中效磺胺,磺胺嘧啶,长效磺胺,磺胺地托辛,4 磺胺分类*（1）作用时间,（2）作用部位,全身感染用磺胺 磺胺甲基异恶唑,肠道磺胺 酞磺胺噻唑,外用磺胺 磺胺醋酰钠,（2）作用部位全身感染用磺胺 磺胺甲基异恶,二 抗菌增效剂,（一）抗菌增效剂,指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。,二 抗菌增效剂（一）抗菌增效剂,1 发现,5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物,对二氢叶酸还原酶的抑制作用,对,G,+,和,G,-,具有广泛的抑制作用,美替普林,溴莫普林,1 发现美替普林溴莫普林,2 作用机制,*可逆性地抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻,影响辅酶,F,的形成,从而影响微生物,DNA、RNA,及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制,2 作用机制*可逆性地抑制二氢叶酸还原酶,*3 增效的机制,与磺胺类药物联用，,*,使细菌代谢受到双重阻断,抗菌作用增强数倍至数十倍，,使对细菌的耐药性减少,*3 增效的机制与磺胺类药物联用，,二氢叶酸,L-,谷氨酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,二氢叶酸合成酶,磺胺类药物作用部位,TMP,二氢叶酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸二氢叶,4 选择性,对二氢叶酸还原酶的,亲和力的差异,对人和动物的要,比对微生物,的二氢叶酸还原酶的,亲和力弱,人和动物的影响很小,毒性较弱,4 选择性对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异,（二）,甲氧苄氨嘧啶,Trimethoprim,甲氧苄啶,（二）甲氧苄氨嘧啶Trimethoprim,1 结构和化学名,5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-,嘧啶,二胺,5-3，4，5-,tri,methoxy,phenylmethyl-2，4-,pyrimidine,diamine,1 结构和化学名5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基,2 应用,甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用,治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等,对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林,也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治,2 应用甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用,3 合成,没食子酸（3，4，5三羟基苯甲酸）为原料,3 合成 没食子酸（3，4，5三羟基苯甲酸）为原料,-,甲氧基-,-（3,4,5-,三甲氧基苯甲叉基）丙腈,-甲氧基-（3,4,5-三甲氧基苯甲叉基）丙腈,同类药物,美替普林,溴莫普林,四氧普林,同类药物 美替普林溴莫普林四氧普林,主要学习内容,1，重点药物,磺胺嘧啶,磺胺甲噁唑,甲氧苄氨嘧啶,2，磺胺的基本结构和分类（作用时间）,3，代谢拮抗原理（抗代谢学说）,4，作用机制和增效的原理,5,化学治疗药物,主要学习内容1，重点药物,