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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,VEGF,在胃癌的地位,和阿帕替尼作用机制,.,VEGF在胃癌的地位和阿帕替尼作用机制.,1,1800,1971,1983&1989,1787,最初描述血管生成,by Dr John Hunter,里程碑的发表,:Judah Folkman,提出,肿瘤生长是血管生成依赖的,2,一些德国病理学家观察到部分,人类肿瘤高度血管化,从而提出,新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用,1,Dvorak.H.F,及其同事,发现了,VPF/VEGF,3,1990s,血管生成理论的研究进展,Ferrara.N,与他的同事,确立了,VEGF,的重要地位,4,VEGF,1.Ferrara,.Nat Rev Cancer 2002;,2.Folkman,.NEJM 1971;,3.Senger,et al.,Science 1983;4.Ferrara,and Henzel.Biochem Biophys Res Commun,1989,;,.,180019711983&19891787最初描述血管生,2,Folkman J.N Engl J Med.1971Nov 18;285(21):1182-6.,肿瘤生长与新生血管生成息息相关,1971,年，,Folkman,提出肿瘤生长有赖于新生血管形成，相关因子刺激血管生成的信号传导，导致内皮细胞快速生长。肿瘤细胞和内皮细胞之间具有双向促进的关系。,.,Folkman J.N Engl J Med.1971,3,VEGFR,通路是最重要的血管生成通路,血管生成,淋巴管生成,Grothey A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.,.,VEGFR通路是最重要的血管生成通路血管生成淋巴管生成Gro,4,血管生成同样在胃癌的发生发展,过程中起重要作用,VEGF-A,、,VEGFR-1,在胃癌表达明显增高,P=0.02,P0.0001,血浓度,(pg/mL),Al-Moundhri MS,et al.World J Gastroenterol.2008 Jun 28;14(24):3879-83.,.,血管生成同样在胃癌的发生发展过程中起重要作用VEGF-A、,5,血管生成与胃癌患者的预后密切相关,一项,meta,分析，纳入,44,项已发表的研究，包括,4794,例术后患者。,研究,VEGF,亚型对总生存率（,OS,）的预测，包括组织,VEGF,、血,VEGF,，组织,VEGF-C,、组织,VEGF-D,。,Liu L,et al.Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,.,血管生成与胃癌患者的预后密切相关一项meta分析，纳入44项,6,胃癌组织,VEGF,高表达死亡风险显著升高,Liu L,et al.Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,.,胃癌组织VEGF高表达死亡风险显著升高Liu L,et al,7,VEGF,高表达患者死亡风险升高,亚裔胃癌患者中更为明显,分析人群,HR,（,95%CI,）,Z,值（,P,值）,总体人群,2.13,（,1.71-2.65,）,6.82,（,P0.00001,）,非亚裔人群,1.78,（,0.90-3.51,）,1.67,（,P=0.09,）,亚裔人群,2.18,（,1.74-2.75,）,6.67,（,P0.00001),Liu L,et al.Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,VEGF,高表达的胃癌患者，死亡风险较低表达者升高,1,倍多,.,VEGF高表达患者死亡风险升高亚裔胃癌患者中更为明显分,8,胃癌组织,VEGF,高表达,疾病进展,风险亦显著升高,VEGF,高表达的胃癌患者，疾病进展风险较低表达者升高,1,倍多,Liu L,et al.Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,.,胃癌组织VEGF高表达疾病进展VEGF高表达的胃癌患者，疾病,9,抗血管生成是肿瘤治疗重要靶点,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,.,抗血管生成是肿瘤治疗重要靶点Hanahan D,et al.,10,抗血管生成治疗胃癌的作用机制,阻断新生血管的生成，饿死肿瘤,诱导异常血管的退化,介导免疫系统，攻击肿瘤,克服胃癌对铂类的耐药,.,抗血管生成治疗胃癌的作用机制阻断新生血管的生成，饿死肿瘤.,11,VEGFR-TKI,抑制,VEGF,依赖,的,血管,内皮细胞活性,对照组,SU11248,SU11248,作用后，血管内皮细胞迁移能力明显下降（,n=12,P0.0001),TKI,抑制,VEGF,依赖的血管内皮细胞活性,诱导现存肿瘤血管,退化,抑制肿瘤新生血管生成,肿瘤血管渗出减少,抑制肿瘤细胞增殖，导致肿瘤坏死，侵袭能力下降,Katherine L,et al.Angiogenesis,2004,.,VEGFR-TKI抑制VEGF依赖的血管内皮细胞活性对照组,12,VEGFR-TKIs,可,抑制毛细血管管腔成型,Katherine L,et al.Angiogenesis,2004,对照组,SU11248,平均毛细血管管腔计数,HUVEC,细胞种植至,24,孔板，,7h,后即有毛细血管样结构形成,SU11248,作用后，减弱,HUVEC,细胞功能，破坏毛细血管样结构,内皮细胞形态发生凋亡样改变，出现核浓缩,血管内皮细胞具有形成毛细血管样结构的功能，是肿瘤血管新生必需的前提结构,SU11248,组毛细血管样结构比例明显减少（,P0.0001),.,VEGFR-TKIs可抑制毛细血管管腔成型Katherine,13,抗血管生成药物抑制,新生血管形成,LLC,细胞种植前,SU11248,作用,24h,后,LLC,细胞种植前,LLC,细胞种植后,216h,LLC,细胞种植后,144h,LLC,细胞种植后,24h,SU11248,作用,144h,后,SU11248,作用,216h,后,种植肿瘤细胞后，分泌,VEGF,，血管新生启动,24h,后，现存微血管渗出增多,144h,后，出现新生血管芽生，血管系统开始重构,216h,后，肿瘤新生血管生成，新的血管系统形成,种植肿瘤细胞后，分泌,VEGF,，此时加入,SU11248,SU11248,处理,24h,后，未见肿瘤血管结构形成,144h,后，现存的血管开始扩张，血管塌陷,216h,后，现存血管完全破坏，并被周围组织吸收，最终抑制肿瘤生长,Katherine L,et al.Angiogenesis,2004,.,抗血管生成药物抑制新生血管形成LLC细胞种植前SU11248,14,对照组,SU11248,SU11248,SU11248,*P0.05;*P0.01,与对照组相比，,20mg/kg SU11248,：,降低,VEGFR,依赖的微血管密度,促进肿瘤,现存微血管,退化,Dan Huang,et al.CCR,2010,VEGFR-TKI,促进肿瘤微血管,退化,.,对照组SU11248SU11248SU11248*P0.0,15,介导免疫系统，攻击肿瘤,胃癌患者中，,VEGF,表达与,树突状细胞的分泌密切相关,（,VEGF,高表达者，树突状细胞分泌较少）,树突状细胞可介导免疫系统攻击肿瘤，分泌少的胃癌患者预后较差（,p10000,580,-,-,FLT-3,-,58,-,-,与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比,，,阿,帕替尼对,VEGFR-2,具有更,强的选择性。,.,阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响作用靶点IC50（nM）阿,25,阿帕替尼研发历程一览表,Phase I,Phase II,Phase III,Pre-clinical,完成临床前药理毒理,IND,资料,2006.2,获得,I,期临床批件,2007.4,I,期临床研究完成,2009.5,获得,II/III,期临床批件,2007.5,I,期临床研究启动,2011.1,2013.5,III,期（胃癌,）,研究,启动,CDE,预审,2010.10,II,期（胃癌）研究完成,2008.8,2009.6,II,期（胃癌）研究启动,III,期（胃癌）研究结束,2013.9,.,阿帕替尼研发历程一览表Phase IPhase IIPhas,26,已上市,VEGFR TKIs,列表及对比,适应症,靶点,VEGFR2 IC50(nM),中国上市,阿帕替尼,晚期胃癌,VEGFR12,2,索拉非尼,晚期肾癌、晚期肝癌,VEGFR 123,、,KRAS,、,RET,、,FLT3,90,舒尼替尼,晚期肾癌、,GIST,、,PNET,VEGFR123,、,RET,、,CSF1R,、,c-KIT,9,pazopanib,晚期肾癌,VEGFR123,、,c-KIT,、,PDGFR,30,Regorafenib,晚期肾癌、,GIST,VEGFR123,、,TIE2,3,Axitinib,晚期肾癌,VEGFR123,、,PDGFR,、,KIT,0.1,Vandetanib,晚期甲状腺髓样癌,VEGFR23,、,RET,、,EGFR,40,精准,强效,创新,.,已上市VEGFR TKIs列表及对比适应症靶点VEGFR2,27,谢谢观赏！,.,.,28,
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