第七章抗肿瘤药优秀文档

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,(Antineoplastic Agents),第七章 抗肿瘤药,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病，死亡率仅次于心脑血管疾病，位于第二位。,N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate),芳香氮芥类体内作用机制,为提高氮芥选择性和疗效、降低毒性采取的途径,临床上很大程度仍以化学治疗为主,如：美法伦（溶肉瘤素）对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好疗效。,-氯乙胺基为氮芥基，是抗肿瘤活性的功能基,写出环磷酰胺的结构式，它属烷化剂抗肿瘤药中的那一类？它的毒性为什么较其它同类药物小?环磷酰胺在体内代谢活化产生哪些具有烷化作用的代谢物？,N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride,环磷酰胺 2%水溶液在PH 46时，磷酰胺基不稳定，加热更易分解而失去抗肿瘤作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配制。,N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride,R载体部分为核酸衍生物,临床上很大程度仍以化学治疗为主,正常细胞与癌细胞分裂，增裂的不同点,正常细胞,癌细胞,正常细胞与癌细胞分裂，增裂的不同点,抗肿瘤药应用趋势,1.,从单一治疗向综合治疗,2.,从单一药物到联合用药,3.,从姑息治疗向根治治疗,4.,从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物,手术,放射,药物,临床上很大程度仍以化学治疗为主,肿瘤治疗方法,抗肿瘤药,指用于治疗恶性肿瘤的药物,又称抗癌药,生物烷化剂,抗代谢药物,天然抗肿瘤药,抗肿瘤抗生素,按化学结构和来源,抗肿瘤金属化合物,抗肿瘤药分类:,第一节 生物烷化剂,Bioalkylating agents,生物烷化剂毒副作用,生物烷化剂,属于细胞毒类药物,其,选择性不高,它在抑制肿瘤细胞的同时,对增生较快的正常细胞,(,如,:,骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞）也有影响，故会产生,许多严重的副作用,，如：恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，同时,易产生耐药性,而失去治疗作用。,生物烷化剂类按化学结构分类：,是,-,氯乙胺类化合物的总称,双,-,氯乙胺基,为氮芥发挥烷基化作用的药效团。,氮芥类通式,一、氮芥类,R,为载体，可以用于改善该类药物在体内吸收、分布和稳定性，提高选择性和抗肿瘤活性，降低毒性。,-,氯乙胺基为氮芥基，是抗肿瘤活性的功能基,1,2,1,2,脂肪氮芥,芳香氮芥,氨基酸氮芥,杂环氮芥,甾体氮芥,脂肪氮芥,分子中氮原子,碱性较强,，在游离状态和生理条件（）时，,易分子内成环,，形成活性极强,乙烯亚铵离子,，并与细胞成分的亲核中心（,X,-,，,Y,-,）起烷化反应，毒害细胞，使其停止分裂。,R,载体部分为脂肪烃基,分类,根据氮芥类载体R的不同氮芥类药物,脂肪氮芥类体内作用机制,乙烯亚铵离子,乙烯亚铵离子,脂肪氮芥,临床用药主要为,盐酸氮芥,和,盐酸氧氮芥,，其对,肿瘤细胞选择性差，毒性较大。,盐酸氮芥,盐酸氧氮芥,-氯乙胺基为氮芥基，是抗肿瘤活性的功能基,体内活化部位在肝而不是肿瘤组织,邻脂苯芥对鼻咽癌、肺癌、乳腺癌有效,但毒性较大,再在二氯乙烷中以三乙胺为催化剂，与3-氨基丙醇缩合，即成油状的无水物。,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病，死亡率仅次于心脑血管疾病，位于第二位。,邻脂苯芥对鼻咽癌、肺癌、乳腺癌有效,但毒性较大,Bioalkylating agents,以Topo、Topo为靶分子设计各种酶抑制剂，使其成为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗的新热点。,主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗。,1生物烷化剂（bioalkylating agents）：也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。,生物烷化剂 属于细胞毒类药物,其选择性不高,它在抑制肿瘤细胞的同时,对增生较快的正常细胞(如:骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞）也有影响，故会产生许多严重的副作用，如：恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，同时易产生耐药性而失去治疗作用。,N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride,-同时也降低了氮芥的抗肿瘤活性,根据氮芥类载体R的不同氮芥类药物,R为载体，可以用于改善该类药物在体内吸收、分布和稳定性，提高选择性和抗肿瘤活性，降低毒性。,环磷酰胺 2%水溶液在PH 46时，磷酰胺基不稳定，加热更易分解而失去抗肿瘤作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配制。,不同的氮芥类药物的异同何在?,芳香氮芥,R,载体部分被芳香环取代,碱性较弱，不能像脂肪氮芥那样很快形成稳定的,环状乙烯亚铵离子,，而是通过失去氯原子形成,碳正离子,中间体,，再与肿瘤细胞的亲核中心（,X,-,，,Y,-,）烷化。,芳香氮芥类体内作用机制,碳正离子,碳正离子,芳香氮芥,芳香氮芥,主要是,芳基烷酸氮芥,当羧基和苯环之间,碳原子数为,3,时,效果显著。,如：,苯丁酸氮芥,抗瘤作用最强，临床用其钠盐，水溶性好，在体内能迅速转变成游离苯丁酸氮芥，易被胃肠道吸收，口服有效，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病。,苯丁酸氮芥,将,苯丙氨酸,作为载体引入,氮芥分子,中，可提高药物抗肿瘤作用的选择性，使,药物浓集,于肿瘤组织。,1,2,3,4,3,个碳原子,将苯丙氨酸作为载体引入氮芥分子中，可提高药物抗肿瘤作用的选择性，使药物浓集于肿瘤组织。,根据氮芥类载体R的不同氮芥类药物,磷酸雌莫司汀主要用于前列腺癌的治疗。,芳香氮芥类体内作用机制,环磷酰胺 2%水溶液在PH 46时，磷酰胺基不稳定，加热更易分解而失去抗肿瘤作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配制。,了解金属铂配合物的发展及构效关系；,N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride,改变氮原子R基为芳香环使氮孤对电子与其共轭降低碱性。,5潜效化（latentiation）：就是将具有生物活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用，从而达到提高选择性、增强疗效、降低毒性的目的。,1生物烷化剂（bioalkylating agents）：也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。,分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体。,Bioalkylating agents,减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性。,减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性。,R载体部分为脂肪烃基,一些病人观察有膀胱毒性,甲酰溶肉瘤素,异溶肉瘤素,溶肉瘤素,如：美法伦（溶肉瘤素）对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等,恶性肿瘤,有较好疗效。,2,3,1,甲酰溶肉瘤素,（氮甲）毒性较溶肉瘤素小,可口服给药,对精原细胞瘤疗效显著。,美法伦（溶肉瘤素）,结构改造,得到,异溶肉瘤素,，对慢性粒细胞型白血病、睾丸精原细胞瘤疗效较好。,邻脂苯芥对鼻咽癌、肺癌、乳腺癌有效,但毒性较大,邻脂苯芥,2,1,3,由于,嘧啶,是核酸的组成部分，故利用,嘧啶衍生物,作为载体，临床上应用的有,乌拉莫司汀、嘧啶苯芥、和胸腺嘧啶氮芥,。,氨基酸氮芥,R,载体部分为核酸衍生物,乌拉莫司汀,嘧啶苯芥,胸腺嘧啶氮芥,环磷酰胺,环磷酰胺氮芥,在肝脏内,羟化,生成,4-,羟基环磷酰胺氮芥,后才具有抗癌作用。,羟化,杂环氮芥,研制合成了环状,双,-(-,氯乙基,)-,磷酰胺酯类，,如：环磷酰胺氮芥。,杂环氮芥,R,载体部分为杂环,4,3,2,1,肝脏,异环磷酰胺氮芥,较,环磷酰胺氮芥,治疗指数高，毒性小，与其它烷化剂,无交叉耐药性,，用于卵巢癌、乳腺癌和软组织肉瘤等治疗。,环磷酰胺氮芥,异环磷酰胺氮芥,差异,？,将,氢化泼尼松,C,21,上羟基,与,苯丁酸氮芥,进行,酯化,得到,泼尼莫司汀,；在,雌二醇,分子中,引入氮芥,，可得,磷酸雌莫司汀,。都有比较好的选择性，,泼尼莫司汀,主要用于治疗恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病；,磷酸雌莫司汀,主要用于前列腺癌的治疗。,某些肿瘤细胞中存在,甾体激素受体,，故选用甾体激素作为,载体,，可使药物具有,烷化剂和激素,的双重作用。如：,甾体氮芥,R,载体部分为甾体,氢化泼尼松,苯丁酸氮芥,磷酸雌莫司汀,泼尼莫司汀,21,氮芥类典型药,2-,氯,-N-,（,2-,氯乙基）,-N-,甲基乙胺盐酸盐,N-Methyl-N-,（,2-chloroethyl,）,2-chloroethylamine hydrochloride,Cl,Cl,盐酸氮芥,.,HC,l,1.盐酸氮芥,化学命名,1,1,2,2,结构特点,载体部分,烷基化部分,烷基化部分,（双,-,氯乙氨基）,载体部分,（盐酸氮芥为甲基）,氮芥的作用机理,烷化剂在,鸟嘌呤与鸟嘌呤,间形成,一架桥,使之结合，,阻碍,DNA,的复制，从而,阻止,癌细胞增殖。,临床作用及缺点,盐酸氮芥,用于淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、慢性白血病,药用范围窄，对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效,不能口服,选择性差：,-,毒性大，特别对造血器官,结构改造,为提高氮芥选择性和疗效、降低毒性采取的途径,PH,保持,3,5,减少氮原子上的,电子云密度,来降低氮芥的反应性。,-,同时也降低了氮芥的抗肿瘤活性,在氮芥氮原子上,引入一个氧原子,使氮原子上电子云密度减少,-,抗肿瘤活性也随之降低,改变氮原子,R,基为芳香环,使氮孤对电子与其共轭降低碱性。,-,羧基和苯环之间碳原子数为,3,时效果最好如：苯丁酸氮芥,引入天然存在的氨基酸,增加药物,在肿瘤部位浓度和亲和性。,将,NH,2,进行甲酰化,得到氮甲提高选择性。,Cyclophosphamide,P-N,，,N-,双（,-,氯乙基）,-1-,氧,-3-,氮,-2-,磷杂环己烷,-P-,氧化物一水合物，又名癌得星。,环磷酰胺,2.环磷酰胺,化学命名,3,4,5,6,2,1,N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate),以,二乙醇胺,为原料，在,无水吡啶,中用过量的,三氯氧磷,同时进行氯化和磷酰化，直接转化为,氮芥磷酰二氯,。再在,二氯乙烷,中以,三乙胺,为催化剂,，与,3-,氨基丙醇,缩合，即成油状的无水物。加,丙酮,溶解后，再加,适量水,使成水合物，析出结晶。,二乙醇胺,氮芥磷酰二氯,1