注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,注射剂无菌确保工艺研究与验证,及相关申报资料标准性要求,主讲人：霍秀敏,讲习组组员：阳长明、陈海峰、王鹏,药品审评中心,.4.,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第1页,一、序言,二、总体考虑,三、无菌确保工艺选择标准,四、无菌确保工艺研究与验证要求,五、申报资料要求,六、总结,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第2页,一、序言,无菌安全药害事件,“欣弗”事件-无菌检验不足,-研究无菌确保路径,前期工作,中心各层面对无菌确保工艺高度关注,举行无菌确保工艺与微生物学检验学术活动,参考国外相关技术指导标准,全方面展开对无菌确保工艺实地调研,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第3页,一、序言,起草注射剂无菌确保工艺研究及评价标准要求,起草过程,11月起先后三次实地调研，依据调研汇报提出初步标准要求，经部间协调会讨论形成修改稿,经主任办公会先后三次审核，提出了更细致全方面要求,相关人员进行了重复讨论与修改,8月14日中心正式印发并上网公布,该过程充分反应了问题复杂性与主要性，表达了药品审评中心高度重视,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第4页,一、序言,现行法规要求,药品注册管理方法（局令第28号）,附件2 申报资料项目8,制剂处方及工艺研究资料及文件资料：,应包含起始物料、处方筛选、,生产工艺及验证资料,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第5页,一、序言,国食药监注7号,关于公布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求通知,明确要求进行制备工艺研究,包含：制备工艺选择,工艺参数确实定,工艺验证,注射剂灭菌工艺及其验证,SFDA本年度工作关键点,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第6页,一、序言,共识-无菌确保工艺研究与验证,是,确保无菌制剂到达无菌要求主要办法,是无菌制剂质量控制研究主要组成部分,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第7页,二、总体考虑,面临主要问题,剂型选择不合理,无菌确保工艺选择不合理,无菌确保工艺研究不全方面,无菌确保工艺缺乏必要验证,GMP与发达国家要求还存在差距,认知不到位 技术要求不明确 申报资料无对应内容,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第8页,二、总体考虑,拟着重处理问题,提升无菌,认知水平,无菌检验不足、工艺验证主要性等,明确剂型选择标准,稳定性考虑、无菌确保水平高低,评价,灭菌工艺合理性,将F,0,、SAL引入工艺评价,规范申报资料要求,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第9页,二、总体考虑,实施中关注点,包括品种广、时间紧,技术难度大，缺乏对应经验,对临床安全有效性可能产生影响,与药监系统相关部门共同实施,充分认识现实性，以实践促完善,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第10页,三、无菌确保工艺选择标准,（一）与产品无菌确保相关影响原因,环境,厂房、设备,原材料（原辅料、包装材料）,无菌确保工艺,生产过程控制,人员卫生,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第11页,（二）不一样灭菌方式无菌确保水平,中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭菌产品无菌确保水平要求为微生物污染概率不超出百万分之一；采取无菌生产工艺产品，其无菌确保水平为微生物污染概率不超出千分之一,凡是能够最终灭菌产品务必要最终灭菌,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第12页,惯用灭菌方式及其无菌确保水平,1、过分杀灭法 F,0,12 微生物残余概率10,-6,2、残余概率法 8F,0,12 微生物残余概率10,-6,3、无菌生产工艺 无菌确保普通只能到达10,-3,水平,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第13页,（三）欧盟灭菌方法选择决议树,欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择决议树,决议树作用是在考虑各种复杂原因情况下,辅助选择最正确灭菌方法,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第14页,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第15页,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第16页,决议树越往下，风险越大,需要提供必要证据越多,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第17页,基本标准:,无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭菌（首选）,如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，可采取最终灭菌方法替换方法-过滤除菌和/或无菌生产工艺（退而求其次）,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第18页,同时明确以下要求：,无菌药品生产企业，首先应依据特定处方选择最正确灭菌方法，然后再选择包装材料,使用热不稳定包装材料不能作为选择无菌生产工艺理由,因其它原因选择包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍有责任不停寻找可接收替换容器，使得产品能够在可接收时间范围内采取最终灭菌方法,任何商业考虑均不能作为不使用含有最高无菌确保水平最终灭菌方法理由,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第19页,四、无菌确保工艺研究与验证要求,（一）注射剂剂型选择标准,（二）无菌确保工艺研究与验证技术要求,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第20页,（一）注射剂剂型选择标准,注射剂：大容量注射剂（50ml以上）,小容量注射剂（20ml以下）,粉针剂（冻干、无菌分装）,不一样剂型采取灭菌工艺可能不一样，进而会影响产品SAL（无菌确保水平），所以，在评价无菌确保工艺时，首先应评价剂型选择合理性,注射剂型选择合理性考虑要素：,主药稳定性和制剂无菌确保水平,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第21页,首先考虑所选剂型采取灭菌工艺无菌确保水平,首选剂型能采取最终灭菌工艺（F,0,8），SAL6,如有充分依据证实不宜采取最终灭菌工艺且临床必需品种，可考虑选择采取无菌生产工艺剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂,大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间互改，如无充分依据，所改剂型无菌确保水平不得低于原剂型,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第22页,（二）无菌确保工艺研究与验证技术要求,无菌确保工艺选择研究,无菌确保工艺验证要求,-最终灭菌工艺验证,-无菌生产工艺验证,容器系统密封性验证,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第23页,无菌确保工艺选择研究,-为选择灭菌工艺进行研究,包含：主药稳定性研究,主药稳定性影响原因分析,控制影响主药稳定性内因和外因,确保灭菌前后理化指标符合质量控制要求,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第24页,无菌确保工艺验证要求,基本概念：,F,0,值-标准灭菌时间,SAL-无菌确保水平,SAL F,0,/D,121,lgN,0,N,0,：灭菌前染菌量,D,121,：121微生物残余率为10时所需灭菌时间,SAL：产品经灭菌后微生物残余概率负对数,SAL与F,0,值相关，还与染菌量及所染菌耐热性相关,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第25页,注意：污染菌在不一样产品中耐热性可能不一样,eg:嗜热脂肪芽孢杆菌常规D值在1.5-3.0分钟,在复方氨基酸注射液中D值为0.8分钟左右,在30葡萄糖溶液中D值为2.2分钟,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第26页,最终灭菌工艺验证要求,最终灭菌工艺：,过分杀灭法（F,0,12）,残余概率法（8F,0,12）,目标：灭菌后微生物残余概率10,-6,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第27页,过分杀灭法,残余概率法,适用范围,主药热稳定性好,主药热稳定性很好,目标,预防产品被耐热菌污染，确保SAL大于6,适度灭菌，同时控制污染,原理,所采取灭菌条件下可确保D1211分钟微生物下降12个对数（即F012）,依据所染菌数量及耐热性来确定灭菌温度和时间,过程控制,普通无需进行微生物负荷测定,需进行微生物负荷量测定及污染菌耐热性测定,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第28页,工艺验证要求：,过分杀灭法和残余概率法均应进行工艺验证,验证内容：空载热分布,满载热分布,热穿透试验,微生物挑战试验（残余概率法）,灭菌前微生物污染水平-数量和耐热性,-过程控制,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第29页,空载热分布试验找出冷点,多个温度探头均匀/重点分布在腔室内，重复运行代表性灭菌程序，统计各点温度改变曲线，计算各点温差,经过比较各点温度与平均温度差异确定冷点,满载热分布试验找出装载方式下冷点,以空载试验结果为基础,更靠近实际情况,以上试验通常要求重复运行三次,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第30页,热穿透试验,测定产品实际温度和F,0,值,以热分布（空载、满载）试验结果为基础，深入确定实际样品（或模拟样品）冷点（与平均温度差超出1.5度为冷点）,主要标准,产品中F,0,MEAN,3SD,符合注册F,0,值标准,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第31页,注意：,同品种不一样浓度 考查不一样浓度对热穿透影响,不一样包装规格 进行最大和最小包装规格试验,不一样装载量 进行最小和最大装载量试验,不一样灭菌温度 进行最高温度条件下试验,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第32页,微生物挑战试验,证实经过该工艺能杀灭一定污染量和D值微生物,生物指示剂,依据D值计算接种量,植入芽孢产品放在冷点部位,运行灭菌程序后含芽孢产品应经过无菌检验,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第33页,空载、满载热分布试验,-考查灭菌设备特征和情况,热穿透和微生物挑战试验,-考查灭菌设备在执行特定灭菌工艺时赋予产,品F,0,值，以及对微生物孢子实际杀灭效果,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第34页,无菌生产工艺验证要求,无菌生产工艺：,过滤除菌无菌生产工艺,无菌组装工艺,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第35页,选择无菌生产工艺前提：,同品种均未采取最终灭菌工艺,经过深入研究（化学反应机理、穷尽方法并证实在合理技术条件下无法有效阻止化学反应发生）,临床需要注射剂型,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第36页,最终灭菌工艺与无菌生产工艺差异,最终灭菌工艺以控制微生物污染量为目标,严格原辅料微生物标准,控制微生物污染，制订灭菌前微生物污染水平程度标准,控制药液存放温度和时间,药液取样、污染菌判别,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第37页,无菌生产工艺以预防污染为目标，消除后续造成二次污染各种可能性,对进入无菌区物料充分灭菌，消除污染源,全部接触经除菌过滤药液设备都经过清洁和灭菌验证,防止人员直接接触除菌后药液、容器,预防人员活动干扰层流,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第38页,过滤除菌无菌生产工艺,冻干粉针剂,小容量注射剂,除菌工艺步骤0.22,m(或更小）滤膜过滤,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第39页,工艺验证要求：,-培养基模拟灌装试验,对生产系统验证,-除菌过滤系统适应性试验,包含过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜微生物截留量测试,注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性,第40页,小容量注射剂和冻干粉针剂GMP认证差异,关注：因为我国GMP认证是按生产线认证，故小容量注射剂GMP认证并未区分最终灭菌工艺和无菌生产工艺,生产环境,洁净级别,小水针,冻干粉,灌装区,万级（部分企业