磺脲类药物的同与不同课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/11/2 Thursday,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/11/2 Thursday,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/11/2 Thursday,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/11/2 Thursday,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/11/2 Thursday,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/11/2 Thursday,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/11/2 Thursday,#,单击此处编辑母版标题样式,深圳市西丽人民医院,内分泌科,孙艳,磺脲类药物的同与不同,磺脲类药物的共性,1,磺脲类药物的差异性,2,应用历史悠久,降糖疗效强,作用机制方面,降糖疗效方面,平安性方面,主要内容,三代磺脲类药物陆续上市,1955,年，,第一个,磺脲类降糖药甲苯磺丁脲在美国被应用于临床,1995,年，,第三代磺脲类降糖药格列美脲,在美国上市,第二代,第一代,第三代,三代磺脲类药物上市时间,1955,1957,1963,1969,1979,1995,甲磺丁脲,氯磺丙脲,格列本脲,醋磺己脲,格列吡嗪,格列齐特,格列美脲,1973,Feldman JM.Pharmacotherapy 1985,5(2):43-62.,Ahmed AM,et al.Saudi Med J 200,23(4):373-378.,ThulePM,et al.Curr Diab Rep 2021,14(4):473.,三代磺脲类药物分子结构的不断优化,第一代磺脲类,甲磺丁脲,氯磺丙脲,第二代磺脲类,格列本脲,格列吡嗪,格列喹酮,格列齐特,第三代磺脲类,格列美脲,*,#,*磺酰脲基团：磺脲类药物的根本结构,#,苯甲酰胺基团：仅存在于格列美脲，格列本脲,Mehanna A.Future Med Chem 2021,5(4):411-430.,#,苯甲酰胺基团的引入增强磺脲类与受体亲和性,与仅存在磺酰脲基团的药物相比，苯甲酰胺基团的引入使得SU与磺脲受体SUR1存在磺酰脲基团和苯甲酰胺基团两个结合位点，从而与SUR1有高亲和性,Ashcroft FM,et al.Diabetologia 1999,42(8):903-919.,B,磺酰脲,基团,，,如甲磺丁脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特,S,SUR1,S,Kir,6.2,SUR1,B,S,Kir,6.2,磺酰脲,基团和,苯甲酰胺,基团,，如格列本脲、格列美脲,S,B,三代磺脲类药物降糖机制的变化,与第一、二代磺脲类药物相比，除具有阻断,K,ATP,诱导胰岛素释放的共同作用机制外，,第三代磺脲类药物格列美脲具有新的降糖机制,不依赖,K,ATP,通道的,胰腺内作用机制,第三代磺脲类药物可与,细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的,65kDa,蛋白相结合，不通过关闭,K,ATP,而直接加强,Ca,2+,依赖的胰岛素分泌,胰腺外作用机制,第三代磺脲类药物能促进葡萄糖转运子,4,（,GLUT4,）的转位，调节糖原和脂质合成，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗,Kramer W,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995;28 S(l):S67-S80;,Meller G,et al.Mol Med 2000,6(11):907-933.,磺脲类,药物是公认的一类强效口服降糖药,口服降糖药种类,单药治疗降低,HbA1c,比率,胰岛素促泌剂,磺脲类,1-2%,格列奈类,0.5-1%,二甲双胍,1-2%,-,糖苷酶抑制剂,0.5-0.8%,DPP-4,抑制剂,0.5-0.8%,噻唑烷二酮类,0.51.4%,Nathan DM,et al.Diabetes Care.2021;32(1):193-203.,磺脲类药物的共性,1,磺脲类药物的差异性,2,应用历史悠久,降糖疗效较强,作用机制方面,降糖疗效方面,平安性方面,主要内容,作用机制方面,格列美脲,三代磺脲 双重作用机制,促泌增敏 双管齐下,格列美脲,双重作用机制,三代磺脲格列美脲通过独特的不依赖于胰岛素受体的旁路激活途径，具有胰外作用机制，改善胰岛素抵抗,Meller G,et al.Mol Med 2000,6(11):907-933.,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成酶激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,GPI-PLC,蛋白,格列美脲,non-RTK,DIG,区,IRS,P,PI3K,PKB,GSK-3,脂肪,合成,糖原,合成,葡萄糖,格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲,Mller G,et al.Biochim Biophys Acta 1994,1191(2):267-277.,快速解离、低血糖少,快速结合、快速起效,格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快,8-9,倍，低血糖更少,格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快,2.5-3,倍，更快起效,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,分钟,格列美脲,格列本脲,100,80,60,40,20,结合的,3,H,磺脲类,(%),3,H,磺脲类与,细胞的,解离,动力学,结合的,3,H,磺脲类,(最大,%,),格列美脲,格列本脲,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,分钟,80,60,40,20,100,3,H,磺脲类与,细胞的,结合,动力学,一项体外实验，分析,3,H,标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛,细胞的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列本脲与受体结合和解离的不同,三代磺脲格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌，葡萄糖浓度高时促分泌作用显著；葡萄糖浓度低时，促分泌作用未显著增加,Del Guerra S,et al.Acta Diabetol 2000,37(3):139-141.,胰岛素,分泌量,(U/islet/45min),格列美脲浓度,(mol/L),当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加,葡萄糖浓度,(mmol/L),格列美脲节省内源性胰岛素有助于减少,低血糖风险和体重影响,磺脲导致低血糖和体重增加的根本原因是增加了胰岛素分泌,格列美脲改善胰岛素抵抗，节省内源性胰岛素分泌，从而降低,低血糖风险,和,体重影响,Wu GT,et al.Chin Med Sci J 2007,22(3):162-168,更少低血糖,格列美脲,改善胰岛素抵抗,节约内源性胰岛素,更少影响体重,降糖疗效方面,荟萃分析显示,-DPP-4,抑制剂疗效优于二代磺脲类,一项Meta分析显示，与第二代磺脲类格列吡嗪、格列齐特相比，DPP-4抑制剂降低糖化血红蛋白HbA1c效果更优,DPP-4抑制剂与第二代磺脲类药物疗效的比较,Meta分析纳入标准：1T2DM患者研究持续时间至少18周；2随机对照试验；3DPP-4抑制剂与磺脲类比。最终入选12项研究共10982例T2DM患者。其中7项研究对照组使用的是第二代磺脲类5项为格列吡嗪，2项为格列齐特,Zhang Y,et al.Diabetes Metab Res Rev 2021;30:241256.,荟萃分析显示,-,格列美脲疗效优于,DPP-4,抑制剂,DPP-4抑制剂与第三代磺脲类药物疗效的比较,一项Meta分析显示，与DPP-4抑制剂相比，第三代磺脲类降低糖化血红蛋白HbA1c效果更优,Meta分析纳入标准：1T2DM患者研究持续时间至少18周；2随机对照试验；3DPP-4抑制剂与磺脲类比。最终入选12项研究共10982例T2DM患者。其中5项研究的对照组是第三代磺脲格列美脲。,Zhang Y,et al.Diabetes Metab Res Rev 2021;30:241256.,为什么研究显示,格列美脲的疗效,优于,传统磺脲？,第三代磺脲格列美脲较格列齐特增敏作用更显著,Mller G,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995 Aug;28 Suppl:S115-37.,开始治疗后的周数,血糖,(mg/dl),0,1,2,3,4,5,6,7,8,500,400,300,200,*,(*p0.01),100,40%,对照,格列本脲,格列美脲,格列齐特,(,较基线相比,),0,1,2,3,4,5,6,7,8,150,125,100,75,50,25,*,开始治疗后的周数,血浆胰岛素,(U/ml),(*p0.05，BMI24kg/m2者体重略有增加，BMI28kg/m2者体重数值略有降低,基线,16,周,Guo XH,et al.Curr Med Res Opin.2021 Mar;29(3):169-74.,一项多中心开放性研究，纳入391例T2DM患者格列美脲单药治疗16周，基于不同的BMI24，24-28，28kg/m2评估体重、HbA1c、FPG等变化,BMIkg/m2,二甲双胍控制不佳的患者加用格列美脲随访,5,年,未显著影响体重,Schrijnders D,et al.Diabetes,Obesity and metabolism.2021 Jun 6.,一项前瞻性队列研究，纳入1998-2021年至少接受二甲双胍单药治疗1年的T2DM患者，加用磺脲类药物格列齐特、格列本脲、格列美脲、甲笨磷丁脲n=2958，主要终点为5年随访期间加用磺脲类后患者体重变化,二甲双胍加用磺脲类治疗T2DM患者，组间及组内均无显著性差异,平均预测体重,(kg),二甲双胍,+,格列齐特,二甲双胍,+,格列本脲,二甲双胍,+,格列美脲,二甲双胍,+,甲苯磺丁脲,时间,(,年,),治疗,时间,二甲双胍,+,格列齐特,二甲双胍,+,格列本脲,二甲双胍,+,格列美脲,二甲双胍,+,甲苯磺丁脲,0,年,（基线）,91.8,92.2,91.3,89.4,1,年,91.9,92.4,91.3,89.7,2,年,92.2,91.6,90.6,89.9,3,年,92.1,92.7,91.0,89.6,4,年,93.0,92.4,90.8,89.9,5,年,95.7,95.5,91.4,90.8,平均预测体重kg,总,结,磺脲类药物60余年临床应用历史,格列美脲具有促泌增敏双重作用，与格列奇特相比格列美脲增敏作用更显著，在相同降糖效果下节约胰岛素分泌,平安性好,1 格列美脲重度低血糖风险低,2 无论单药还是联合用药都对体重影响较小,综上所述，格列美脲是2型糖尿病患者的优选磺脲类口服降糖药,Thanks,！,