第二十一章钙拮抗药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020年5月29日星期五,#,11 十一月 2024,第二十一章钙拮抗药,第一节 离子通道概论The Introduction of Ion Channels,一、Classification:,1.According to the channels activation：,电压门控通道,化学门控通道,2.According to the ion selective permeability：,钠通道、钙通道、钾通道、氯通道,1）钙通道 calcium channels,细胞膜中蛋白质小孔，Ca,2+,及Ba,2+,能通透进入细胞内。,细胞内,Ca,2+,Ba,2+,电压门控性（Voltage-gated）钙通道:,现知有L、T、N、P、Q、R 等亚型。,L型(Long-lasting):开放时间1020ms，,表现为持续长时钙内流。,T型（Transient）:开放时间短暂。,N型（Neuronal）:见于神经元中，调节神,经递质释放。,P型（Pukinje）：最初在哺乳动物小脑浦,肯野细胞中发现。,(2)受体门控性(Ligand-gated)钙通道,或receptor-operated Ca,2+,channels,特征 Characteristics：,1、电压依赖性,2、激活速度缓慢（20-30ms）,3、对离子选择性低,2）钠通道（sodium channels）,3）钾通道（potassium channels）,4）氯通道（chloride channels）,第二节 作用于离子通道的药物Drugs of acting Ion Channels,1、钠通道阻滞药(Sodium channel blockers)：,局麻药(Local Anesthetics),抗癫痫药(Antiepileptic Drugs),I类抗心律失常药(Antiarrhythmic Drugs),2、钾通道调控剂(Potassium channel modulators),1)钾通道阻滞药（Potassium Channel Blockers,PCBs）,蜂毒、蛇毒、蝎毒等,磺酰脲类降糖药，如格列本脲，D,860,等,新类抗心律失常药，如索他洛尔。,2）,钾通道开放药,（,Potassium Channel Openers,PCOs）,抗高血压药：,吡那地尔（,pinacidil）,米诺地尔（,minoxidil）,抗心绞痛药：,尼可地尔（nicorandil）,治疗心衰药：,尼可地尔（,nicorandil）,抗哮喘、镇咳：,克罗卡林（,cromakalim）,第三节 钙通道阻滞药(calcium antagonists),一、钙离子,一）选择性钙拮抗药,I,a,类（二氢吡啶类）nifedipine,nicardipine,I,b,类（地尔硫卓类）diltiazem,I,c,类（苯烷胺类）verapamil,gallopamil,II类：米贝地尔、苯妥因,二、钙拮抗药的分类,二）非选择性钙拮抗药,flunarizine,prenylamine,一）对心肌的作用,三、钙拮抗药的作用*,1.负性肌力作用,收缩性减弱;血管扩张，后负,心肌耗氧下降（对CHF有利）。血管扩张可反射性兴奋交感神经，加重心脏的负担（不利；nifedipine),降低窦房结和房室结等慢反应细胞的0相上升速率、4相缓慢除极,窦房结的自律性,；心率,；房室结的传导速度,，不应期延长，消除折返。,2.负性频率和负性传导,3.对缺血心肌的保护作用、逆转心肌肥厚,1)负性肌力、频率：心肌耗0,2,；血管扩张后负荷耗0,2,。,2)减少细胞内钙量（细胞内Ca,2+,积蓄钙超负荷引起细胞坏死）避免细胞坏死。,3)抗氧化作用,二）对平滑肌的作用,1.血管平滑肌阻止钙内流，使血管扩张；,冠脉最敏感，也能扩张脑血管,Ca,2+,内流细胞内,Ca,2+,钙调蛋白肌,凝蛋白轻链激酶（,MLCK,）激活肌凝蛋,白的轻链磷酸化（,MLCP,）平滑肌收缩,Ca,2+,内流：小,A,舒张扩冠脉血管冠脉,流量、侧枝循环；扩脑血管增加脑,血流量,2.其他平滑肌较大剂量松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌；抑制组胺的释放、LTD,4,的合成、减少支气管粘液的分泌。,1.降低细胞钙量,三）抗动脉粥样硬化,2.抑制c-fos的表达及血管平滑肌细胞的,迁移和增殖；抑制ECM的基因表达,和ECM的合成，增加血管壁的顺应性,3.降低胆固醇,4.抑制脂质过氧化，保护血管内皮,四）对红细胞和血小板的影响,1.降低红细胞内的钙量，增加红细胞变,形能力，降低血液粘滞度，改善血液,流动学，降低循环阻力，并改善组织,血液的供应,五）增加肾血流量,2.抑制血小板的聚集,四、用途*,一）心血管系统疾病1.心绞痛,变异型心绞痛：有良好效果，为首选,劳累型：扩冠、心率、BP、心力,a.减慢4相期自动除极化速率自律性降,低,b.延长房室结不应期，传导取消折,返，可使由折返引发的室上性心动过速,80%以上转为窦性节律,c.房颤:iv.使心室率,2.心律失常:维拉帕米、Diltiazem 用于室上性心动过速,3.高血压,硝苯地平：外周阻力30-40,维拉帕米、Diltiazem：可用于轻、中度高血压,使心、脑、肾血流量、对老年人疗效好！,4.心肌梗塞,减少钙超负荷,改善心肌缺血,缩小梗塞范围,5.肥厚性心肌病,逆转左室肥厚使左室充盈改善、冠脉,储备、左室收缩功能改善、室性心律失,常发生率减少75以上,二）脑血管疾病尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管，血流量,可治疗短暂性脑缺血发作、预防偏头痛,6.慢性心功能不全,三）其它:雷诺病等,五、常用钙拮抗药,不良反应：低血压、头痛、偶见心肌缺血加重,Ninfedipin作用与用途1.舒张血管；心绞痛、严重高血压及高血压危象、肺动脉高压症、外周血管痉挛性疾病（雷诺病）2.心脏3.抑制血小板聚集和血管平滑肌增生,氨氯地平（amlodipine）（长效）,1.起效慢，口服吸收好，生物利用度高,2.促进NO的生成,3.防止或逆转心肌肥厚,4.治疗高血压、心绞痛,尼莫地平（nimodipine）,1.亲脂性大，扩脑血管作用强脑血流,量、改善脑循环、保护脑细胞,2.对蛛网膜下腔出血的急性缺血性中风,可缓解脑血管痉挛减少神经症状及病死率。用于脑血管疾病,同类药有：,尼群地平、尼索地平、尼卡地平、尼莫地平、菲洛地平、依拉地平、尼鲁地平,Verapamil,作用：1、抑制心脏：负性肌力、负性传导、负 性频率2、舒张血管3、抑制其他平滑肌的收缩用途：阵发性室上性心动过速、心绞痛、高血压、肥厚性心肌病等代谢：,通过CYP 3A4 代谢。维拉帕米是,肝CYP 3A4 的强抑制剂，老人及严,重肝病者排泄减慢，用量应酌减,Diltiazem,药理作用：,1.负性肌力,2.负性频率：较强,3.扩张冠脉和侧枝循环、冠脉流量,4.扩张外周血管,5.改善心肌代谢，保护线粒体功能,应用：,.,变异型、劳力型心绞痛有效,.阵发性室上性心动过速,.抗高血压、肥厚性心肌病,不良反应,:,房室传导阻滞、低血压、皮疹、头痛、面部潮红,氟桂嗪（flunarizine）,对脑血管有选择性舒张作用，防止缺血后,神经细胞Ca,2+,的积储保护脑细胞,促进,RBC,的变形能力、改善微循环,用于治疗脑血管功能障碍、脑供血障碍、偏头痛、脑血管性痴呆。增加智力、改善记忆,不良反应少:偶见嗜睡、皮疹,