血栓形成及其治疗进展概要课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档之家-http:/ A2),促使更多的血小板粘附、聚集形成,血小板血栓,(,血栓头部,);,血管内皮损伤激活,内、外源性凝血系统,，在血小板小梁之间形成纤维蛋白析出，纤维蛋白网之间网络大量红细胞，形成,血栓体部，,最后局部血流停止、血液凝固，形成,血栓尾部,。,血栓形成的过程血管内皮损伤后裸露的胶原表面，血小板粘附，粘附,血栓分类,根据部位分：,白色血栓：发生于血流速度较快的部位（如动脉、心室），主要由,血小板组成，,纤维素和红细胞含量相对较少；,红色血栓：发生在血流极度缓慢或者停止之后，由,纤维蛋白和红细胞组成；,混合血栓：常表现为一个血栓不断形成的过程。在二尖瓣狭窄和心房纤维颤动时，左心房内形成的血栓就是混合血栓；,透明血栓：主要由,纤维素构成,，这种血栓发生于微循环小血管内，只能在显微镜下见到，故又称微血栓。,按血管种类分：,动脉性、静脉性及毛细血管性血栓。,按照机制的不同分：,自身性血栓和接触性血栓。,血栓分类根据部位分：,血栓形成机制,-,动脉血栓,动脉血压大、流速高，故,凝血酶,不易在局部积蓄到有效浓度，,只有在动脉粥样硬化斑块上粘附，聚集血小板,使局部动脉,管腔狭窄，,才使凝血酶积蓄达到有效浓度，使纤维蛋白原转,变成纤维蛋白,，而,网络血细胞,形成血栓。,血栓形成机制-动脉血栓,血栓形成机制,-,静脉血栓,静脉血栓形成于,血液高凝和淤血,，主要由纤维蛋白和血细胞构成的混合血栓。,血液高凝状态目前也被称为,易栓症,，其原因可分先天性和继发性。,先天性,易栓症缺乏抗凝血酶、蛋白,C,和蛋白,S,，有抗活化的蛋白,C,等特点。,继发性,高凝可见于恶性肿瘤，先天性心脏病，口服避孕药，肾病综合征和抗磷脂抗体综合征等，,长期卧床、大手术后、肥胖和静脉曲张,也是静脉血栓形成的诱因。,血栓形成机制-静脉血栓静脉血栓形成于血液高凝和淤血，主,血栓形成机制,-,微血管血栓,由微血管内皮细胞表达,组织因子,或血循环中出现,促凝物质,引起，如,DIC,。,也可由血小板被激活形成,聚集体,引起，如,血栓性血小板减少性紫瘢，肝素引起的血小板减少。,表现为微血管内形成,透明血栓,。,血栓形成机制-微血管血栓由微血管内皮细胞表达组织因子或,凝血与抗凝系统,机体凝血系统包括凝血和抗凝两个方面，两者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键。,机体的正常止（凝）血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，有效的血小板质量和数量，正常的血浆凝血因子活性。,其中，血小板和凝血因子是生理性止（凝）血的重要成分。,凝血与抗凝系统 机体凝血系统包括凝血和抗凝两个方面，两者间的,凝血系统传统的凝血模式,通常分为,内源性,和,外源性,凝血途径。,凝血系统由多种凝血因子组成，多数凝血因子是在肝脏合成，并以酶原的形式存在于血浆中。凝血因子包括：凝血因子,I,（,FI,）、,(F),、,(FIII),、,Ca2+(,曾称为,F),、,V,（,FV,）、,(F),、,(F),、,(F),、,X(F),、,(F),、,(F),、,(FXIII),。其中,FIII,也称组织因子，来源于组织细胞。,外源性凝血途径是指从,组织因子激活至,因子激活的过程,。内皮损伤后,暴露的,因子,(,组织因子,),立即与,因子结合而启动外源性凝血系统。,内源性凝血途径是指从,因子激活至,因子激活的过程,。当血管壁发生损伤后,内皮下组织暴露,带负电荷的内皮下胶原纤维激活,因子而启动内源性凝血系统。,因子和,因子充当,“,放大器,”,的作用。在,因子帮助下,a,因子激活,因子的速度增加,10,万,100,万倍,在,V,因子帮助下,a,因子激活,因子的速度可提高,30,万倍。,凝血系统传统的凝血模式通常分为内源性和外源性凝血途径。,凝血系统传统的凝血模式,凝血系统传统的凝血模式,凝血系统,修订,(,新的）的凝血模式,III,因子（组织因子）及,因子分别是内源性和外源性凝血途径的启动因子。,组织因子缺乏可以导致严重的出血,，,研究显示利用基因敲除技术使动物完全缺乏组织因子，大多数在胚胎期即死亡。在上世纪中后期发现了先天性,因子缺乏的患者，理论上讲，,因子缺乏也会像组织因子缺乏一样会导致严重出血，,但缺乏因子,的所有个体均没有出血表现，,反而不同程度出现血栓形成倾向，由此人们对传统的凝血瀑布学说开始产生怀疑。,目前认为,XII,因子对体内血栓形成作用不大,，无论是动脉系统血栓还是静脉系统血栓均起始于内皮损伤，内皮损伤后暴露的,组织因子启动了外源性凝血途径，,随后生成了,少量的凝血酶（,a,因子），,这些早期生成的,a,因子由于局部浓度低，并不直接激活纤维蛋白原成纤维蛋白，,而是,首先大量激活了血小板，,为进一步血栓形成提供了更多的平台，随后又激活了,因子、,因子，最后激活了,因子。以血小板的磷脂表面为反应平台，,a,因子进一步激活,IX,因子生成,IXa,，,IXa,因子在,VIIIa,因子的辅助下大量激活,X,因子生成,Xa,，而,Xa,在,VIIIa,的辅助下,大量激活凝血酶原生成凝血酶（,IIa,）,这样早期生成的微量的,IIa,经过几级放大产生了庞大数量的,IIa,，迅速大量激活纤维蛋白原为纤维蛋白，最终形成血栓。,凝血系统修订(新的）的凝血模式 III因子（组织因子）及,凝血系统,修订,(,新的）的凝血模式,凝血系统修订(新的）的凝血模式,凝血系统自身性血栓与接触性血栓,自身性血栓包括生理性止血血栓、动脉和静脉系统的病理性血栓，而,接触性血栓是指血液与身体以外的异物接触所形成的血栓，例如体外循环时血液与管路接触时所形成的微血栓、介入治疗中鞘管与血液接触所形成的血栓等。,无论是动脉还是静脉系统的自身性血栓，其形成的触发点均来自于内皮的损伤，内皮损伤后暴露出组织因子（又称,III,因子），组织因子与血液循环中的,VIIa,因子结合形成组织因子,-VIIa,因子复合物可激活凝血系统最终形成血栓，我们把该途径称之为,自身性血栓途径。,接触性血栓是从,XII,因子激活开始的，与自身性血栓形成机制不同。,XII,因子又称为接触激活因子，由该因子所启动的血栓形成过程，我们称之为,接触性血栓途径。,因为,因子,不参与人体自身性血栓形成，只参与接触性血栓的形成。因此,XII,因子缺乏的患者生理性止血功能不会受到影响，不会出现出血倾向。,凝血系统自身性血栓与接触性血栓自身性血栓包括生理性止血血栓,凝血系统组织因子,组织因子（,tissue factor,，,TF,），即凝血因子,（,factor,），是唯一不存在于正常人血浆中的凝血因子。它存在于血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞上，其中脑、肺、胎盘中含量丰富。,炎症、感染、内毒素、免疫复合物等可促使组织因子合成和表达，并可释放到血浆中。各种原因引起组织因子活性的升高将会导致血管内血栓形成，从而引发多种疾病。,DIC,、血栓性疾病、内毒素血症、恶性肿瘤时，血浆组织因子水平升高，反映凝血系统的激活。,TF,不仅参与血栓形成的始动过程,而且还参与血栓的不断增大以及血栓形成的整个过程,即血栓形成是循环中的,TF,不断覆盖在血栓表面,反复启动凝血,最终使血栓不断增加,的过程。,凝血系统组织因子组织因子（tissue factor，TF,抗凝系统,组织因子途径抑制物,(tissue factor pathway inhibitor,TFPI),人体最主要的抗凝系统包括：,组织因子途径抑制物,(tissue factor pathway inhibitor,TFPI),，,属于库尼,(Kunitz),型丝氨酸蛋白酶抑制剂家族蛋白，分为组织因子途径抑制因子,-1(TFPI-1),和组织因子途径抑制因子,-2(TFPI-2),。,TFPI-1,以抗凝血作用为主，,主要由血管内皮细胞合成,是体内最强的生理性抗凝物质。,TFPI-1,有,276,个氨基酸，由,N,端，,3,个重复的,Kunitz,结构域,(K1,、,K2,和,K3),和,c,端组成。,研究显示，,TFPI-1,的,Kl,结构域与,Va,因子,结合，,K2,结构域与,因子（,Xa,）,结合，,K3,结构域没有直接抑制蛋白酶的功能，但它和,C,端对于,肝素和细胞表面的结合,是必需的。,TFPI-1,的,K2,结构域与因子,Xa,结合，形成,TFPI-Xa,复合物；,TFPI-1 K1,结构域与因子,Va,相互作用，最后形成,TF-FVa-TFPI-Xa,四聚体，,从而,中断外源性凝血途径级联反应。,抗凝系统组织因子途径抑制物(tissue factor p,抗凝系统,组织因子途径抑制物,(tissue factor pathway inhibitor,TFPI),TFPI-2,是丝氨酸蛋白酶抑制物,由脉管系统细胞（内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞）合成，并沉积在这些细胞的细胞外基质里。,TFPI-2,通过结合并,灭活,TF/a,复合物减少凝血酶的生成，同时也抑制,a,因子，而且这些作用可以被肝素大大增强,。,TFPI-2,对动脉粥样硬化斑有保护作用。,抗凝系统组织因子途径抑制物(tissue factor p,抗凝系统,抗凝血酶,抗凝血酶,是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物（,serine protease inhibitor,），因子,a,、,、,a,、,Xa,、,a,的活性中心均含有丝氨酸残基，都属于丝氨酸蛋白酶（,serine protease,）。,抗凝血酶,分子上的精氨酸残基，可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合，这样就,“,封闭,”,了这些酶的活性中心而使之失活。,在血液中，每一分子抗凝血酶,，可以与一分子凝血酶结合形成复合物，从而使凝血酶失活。,抗凝系统抗凝血酶抗凝血酶是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物,抗凝系统蛋白,C,系统,蛋白,C,系统是体内另一重要的生理性抗凝物,分子量为,62000,，它由肝合成，并有赖于维生素,K,的存在。,蛋白质,C,以酶原形式存在于血浆中，凝血酶与凝血酶调节蛋白结合使蛋白,C,激活成为活化的蛋白,C(APC),。,激活的蛋白质,C,具有多方面的抗凝血、抗血栓功能，主要的作用包括：,灭活凝血因子,和,，限制因子,a,与血小板结合，增强纤维蛋白的溶解。,抗凝系统蛋白C系统蛋白C系统是体内另一重要的生理性抗凝物,血栓治疗进展,血栓性疾病防治的目的在于改善高凝状态、再疏通或重建血流通路，以防止组织缺血、坏死。,在制定抗血栓形成的治疗策略时，首先要注意受累的部位是静脉或是动脉循环系统；血管受累的程度与部位；血栓形成的扩展，栓塞或复发的危险性；以及抗血栓形成治疗与出血的相对利弊。,动脉血栓治疗,侧重抗血小板治疗，,应用抗血小板药如阿司匹林、氯吡格雷等可减少动脉血栓的发生；而静脉血栓形成主要为血液瘀滞和高凝所致，因此应增加活动和使用抗凝血药如华法林、肝素，而且应该注意有无易栓症。,由于血栓形成后随着时间的迁延纤维蛋白向结缔组织转化，因此溶栓药的使用愈早愈好。,血栓治疗进展血栓性疾病防治的目的在于改善高凝状态、再疏通或重,抗血小板药,抗血小板药可抑制血小板粘附聚集功能，从而产生抗血栓的效应。根据其作用机制分为,2,类：抑制血小板代谢类药物和血小板膜糖蛋白,(GP)b/a,受体拮抗剂。,临床上常用的抗血小板药有阿司匹林、氯吡格雷、糖蛋白（,GP,）,b/a,受体抑制剂，这是目前为止作用最强的一类抗血小板药，如阿昔单抗、埃替非巴肽及替罗非班等。,西洛他唑，是一种磷酸二酯酶,抑制剂,通过抑制磷酸二酯酶活性和阻碍,cAMP,降解，导致,cAMP,浓度在血小板和血管内上升,具有抑制血小板聚集及血管扩张作用,防止血栓形成和血管阻塞。,抗血小板药 抗血小板药可抑制血小板粘附聚集功能，从而产生抗血,抗凝血药,抗凝血药有肝素、低分子肝素、华法林、水蛭素,(,凝血酶的直接抑制剂,),、重组水蛭素、硫酸皮肤素、,fondaparinux sodium,和,Ximelagatran,等。,其中重组水蛭