体腔热灌注化疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Hyperthermic Intraperitoneal,C,hemotherapy,HIPEC,体腔热灌注化疗,Hyperthermic Intraperitoneal C,研 究 背 景,1,理 论 基 础,2,临 床 应 用,3,质 量 控 制,4,研 究 背 景,1,理 论 基 础,2,临 床 应 用,3,临 床 研 究,4,研 究 背 景1理 论 基 础2临 床 应 用3质 量 控,研 究 背 景,1,常见肿瘤腹腔种植转移发生率,研 究 背 景1常见肿瘤腹腔种植转移发生率,研 究 背 景,1,胃 癌,大 肠 癌,黏 液 瘤,卵 巢 癌,肝 胆 系 癌,恶 性 腹 水,早、多、重、差！,研 究 背 景1胃 癌大 肠 癌黏 液 瘤卵 巢,研 究 背 景,1,侵犯浆膜,+,手术创伤,淋巴受侵,+,淋巴清扫,血管受侵,+,术中出血,腹腔内游离癌栓,纤维包裹,炎症细胞渗透,生长因子激发,肿瘤种植,胃癌种植机制,研 究 背 景1侵犯浆膜淋巴受侵血管受侵腹腔内游离癌栓纤维包,研 究 背 景,1,种子-土壤学说,癌细胞,脱落,形成适合癌细胞种植的,“土壤环境”,血凝块,血液残留物,种子,创面,愈合,术后机体,免疫力降低,腹膜损伤,间皮组织,裸露,纤维素沉着,生长因子,炎性细胞,研 究 背 景1 种子-土壤学说癌细胞脱落血凝块血液残留物,研 究 背 景,1,理 论 基 础,2,临 床 应 用,3,质 量 控 制,4,研 究 背 景,1,理 论 基 础,2,临 床 应 用,3,临 床 研 究,4,研 究 背 景1理 论 基 础2临 床 应 用3质 量 控,理 论 基 础,2,手术,放疗,化疗,生物治疗,热 疗,肿瘤五大治疗,理 论 基 础2手术放疗化疗生物治疗热 疗肿瘤五,解决方案：,HIPEC,H,yperthermic,I,ntra,pe,ritoneal,C,hemotherapy,概念：将含化疗药物的液体持续、恒温充盈到体腔并维持一定,的时间。（即：恒温浸泡腹腔）,目的：预防和治疗腹腔种植转移,细胞减灭术CRS,C,yto,r,eductive,S,urgery,理 论 基 础,2,解决方案：HIPECHyperthermic Intra,理 论 基 础,2,理 论 基 础2,理 论 基 础,2,细胞水平,：,激活溶酶体,破坏胞浆、胞膜,直接杀灭,S,期和,M,期肿瘤细胞,组织水平：,干扰糖无氧酵解，造成酸性环境,癌组织散热下降,/,微小血管栓塞,造成癌,细胞缺氧/酸中毒/营养障碍,肿瘤变性坏死,增加抗癌药的渗透力，甚至穿透至腹膜,或浆膜下层的癌细胞,分子,水平：,癌细胞膜上的蛋白质变性,使得多分子复合物如受体、转导或转录酶等功能失调,干扰蛋白质的合成,上调,E-Cad,、,gamma-cat,的表达,下调,beta-cat,的表达,下调,P53,、,Bcl-2,的表达；上调,Bax,的表达,HIPEC,机理,-1,理 论 基 础2 细胞水平：组织水平：分子水平：HIP,理 论 基 础,2,HIPEC,机理,-,2,腹腔内抗癌药物的浓度数倍甚至上百倍于体循环浓度，可直接杀灭癌细胞和微小病灶，并减少或避免毒副作用。,温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的,敏感性，由此产生的效果不是单纯的累加作用,而是倍增关系。在,43,条件下肿瘤细胞对,MMC,的摄取量可增加至,78%,，药物的细胞毒,作用从,30%,提高到,50%,左右。,理 论 基 础2HIPEC机理-2腹腔内抗癌药物的浓度数倍甚,理 论 基 础,2,在相同时间、浓度下，5-,FU,、,DDP,、,THP,进行,HIPEC,，,癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和。,4042：增敏作用,4345：协同作用,CHOI EK,et al.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443,EHLERS E M，et alJ Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2)OTHMAN T，et alPharmacology，2001，62(4)：208-212,（1+12）,热,化疗增敏-1,理 论 基 础2 在相同时间、浓度下，5-FU、DDP、,理 论 基 础,2,热,化疗增敏-2,热量和药物以高浓度均匀分布在整个腹腔内，提高化疗药物的穿透力，进入肿瘤深部；,对顺铂的药代动力学研究表明：腹腔平均药物浓度是血浆中的73倍，约在给药后11.5 h达到血浆最大药物浓度，腹腔液体排出后仍有65的顺铂留在体内。,热可增强卡铂细胞毒作用，当以8001200 mg/m,2,进行HIPEC时，灌流液中药物峰浓度是血浆峰浓度的815倍,Kunisaki C,et a,l,.Hpatogastroenterology.2006;53(69):473-,47,8.,Kim JY,et a,l,.Gastric Cancer.2001;4(1):27-33.,Yonemura Y,et a,l,.Hepatogastroenterol 2001;48:1776,17,82.,Panteix G,et a,l,.Anticancer Res,.,2002,;,22(2)：1329,-,1336,理 论 基 础2热化疗增敏-2热量和药物以高浓度均匀分布在整,理 论 基 础,2,腹膜-血浆屏障,腹膜-血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例，延缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性。,摘自：浙江中医药大学附属第一医院程向东教授PPT,理 论 基 础2腹膜-血浆屏障 腹膜-血浆屏障,理 论 基 础,2,游离癌细胞,Schwarz RE Ann Surg Oncol.2002;9(4):394-400,51.2%,1,5.7%,腹腔游离癌细胞,:,(+)(-),进展期胃癌,T3,游离癌细胞率达,80%,5,年生存率,理 论 基 础2游离癌细胞Schwarz RE Ann Su,广州保瑞医疗技术有限公司,理 论 基 础,2,有效清除,FCC,FCC(+),患者(39)根治性手术后生存率比较：,FCC(-),患者(190)根治性手术后生存率比较：,Kaibara,等报告234例,FCC(-)/(+),的,AGC,Kaibara N.Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.,广州保瑞医疗技术有限公司理 论 基 础2有效清除FCC,理 论 基 础,2,HIPEC对直径,5mm,以下病灶有效,主要对象：游离癌细胞和,5mm,以下病灶（预防）,应尽量切除受累腹膜，减小肿瘤负荷,HIPEC穿透深度,Yonemura Y,eds.Japan,Maeda Shoten Co,Ltd Kanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.,Hirese K,Katayama K,lida A,et al.Oncology,1999,57:106-114.,理 论 基 础2HIPEC对直径5mm以下病灶有效HIPEC,理 论 基 础,2,降低73%胃癌肝转移,（,OR=0.27,P0.01,）,徐惠绵教授资料：腹腔灌注化疗对于胃癌治疗的系统综述和meta分析,理 论 基 础2 降低73%胃癌肝转移徐惠绵教授资料：腹,热灌注化疗效果-1,理 论 基 础,2,肝胆系肿瘤腹腔转移四次热灌注后,直肠癌术后四年肺转移胸腔热灌注一次4天后,热灌注化疗效果-1理 论 基 础2肝胆系肿瘤腹腔转移四次热,热灌注化疗效果-2,理 论 基 础,2,胃癌腹膜转移行,CRS+,HIPEC疗效,腹膜转移癌,四次治疗一周后,热灌注化疗效果-2理 论 基 础2胃癌腹膜转移行腹膜转移癌,理 论 基 础,2,45,-90,严重热损伤,HIPEC,安全性动物实验,崔书中等,.,中国比较医学杂志.,2009,;,19,（,10,）:,27-31,45,-90,严重热损伤,43,-90,无粘连,44,-90,轻度粘连,理 论 基 础245-90严重热损伤HIPEC安全性动物,理 论 基 础,2,HIPEC,的安全性,结果,：,治疗结束时腋窝、鼓膜、直肠温度平均分别上升了0.9、0.7和0.9。,治疗过程中各时点血压、心率、呼吸、血氧饱和度等均在正常范围内，,对各重要生命体征无明显影响，临床应用安全可靠,理 论 基 础2HIPEC的安全性 结果：治疗结束时腋窝、鼓,理 论 基 础,2,安全有效最大化,主动性自动降温系统,测温精度：0.1,控温精度：0.1,超微过滤系统,有效清除游离癌细胞,BR-TRG系列体腔热灌注治疗系统,理 论 基 础2安全有效最大化 主动性自动降温系统BR-TR,理 论 基 础,2,热耐受与热休克蛋白,Expression of HSP70 and P-glycoprotein(P-gp)in human hepatocarcinoma HepG2 cells induced by heat shock and inhibiting effect of quercetin on them.Ai Zheng,2003,22(9):954-958.,再次受热时，生物对热所产生的耐受性称为热耐受。,热休克蛋白,(heat shock protein,，,HSP),：,当,机体,暴露于高温时，激发合成,热休克蛋白自我保护，可提高细胞的应激能力，特别是耐热能力。,人体在高温下，,HSP70,合成明显增加。,研究表明：热耐受消退与HSP70降解成平行关系。,24小时80%已降解：治疗间隔时间,24小时,理 论 基 础2热耐受与热休克蛋白 Expr,理 论 基 础,2,肿瘤标志物-1,刘,，男，,67,岁，晚期胃癌约,6,4cm，,行姑息性全胃切除术，腹腔种植性转移，病理：低分化腺癌，,LNM 10/13，,术后分期,pT,3,N,2,M,1,行HIPEC,，43-90,分钟-,3,次,5-FU 4.0，,奥沙利铂 200,mg,HIPEC前血清：,CA199（u/ml）365 AFP（ug/ml）19.4,HIPEC后2周血清：,CA199（u/ml）60,AFP（ug/ml,）,7.6,5个月后,：,CA199,正常,“IV期”胃癌姑息切除术后,理 论 基 础2肿瘤标志物-1刘，男，67岁，晚期胃癌,理 论 基 础,2,肿瘤标志物-2,卵巢癌行围手术期HIPEC+根治术,HIPEC一周后，行右侧卵巢癌根治术，腹腔内无粘连。,术后一周复查：,CA125,，,AFP,降至正常,明XX,，,女，,63,岁，以“持续性腹涨3个月加重1个月”，多次放腹水后腹涨逐步加重，并出现生命体征紊乱入院。,检查：,CT,：右侧卵巢癌,17.3,16.2 cm，,腹腔大量积液。,B,超下行腹部穿刺置管，腹水查见癌细胞。,CA125 857 u/ml,，,AFP 20,.5,u,g/ml,治疗：43-90分钟 HIPEC,2次，,DDP200mg,理 论 基 础2肿瘤标志物-2卵巢癌行围手术期HIPEC+根,病 例,1,病 例 1,病 例,2,病 例 2,广州保瑞医疗技术有限公司,理 论 基 础,2,1、2006年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会：来自美国和欧洲15个国家,的55位专家对“结肠癌腹膜癌”形成共识：CRS+HIPEC,3、2011年，Paul H.Sugarbaker发表文献：治疗腹膜表面肿瘤的新标准,2、2006年，荷兰癌症研究所发表了阿姆斯特丹经验：CRS+HIPEC,4、2014年，腹膜癌国际协作组向全世界推荐CRS+HIPEC用于结直肠癌的治疗,5、2015年，李雁、朱正刚、季加孚、崔书中等多位胃肠外科专家发表了治疗,腹膜转移癌的专家共识,6、国家卫计委医政司在“胃癌根治手术临床路径（2012年版）”已将HIPEC纳入,专家共识,广州保瑞医疗技术有限公司理 论 基 础21、2006年，美国,研 究 背 景,1,理 论 基 础,2,临 床 应 用,3,