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Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药品不良反应监测相关知识,第一页，共46页。,一、基本概念,二、药品不良反应（,ADR,）的特点,三、,ADR,分类,四、,ADR,产生的原因,五、,ADR,的危害,六、,ADR,监测的目的和意义,七、,ADR,监测的方法,第二页，共46页。,一、基本概念,药品不良反应,(,Adverse Drug Reaction,简称,ADR):,是指,合格药品,在,正常用法用量,下出现的与用药目的无关或意外的,有害反应,。,合格药品,:,药品质量符合药典或其它药品标准。,正常的用法用量,:,按药品说明书、国家处方集等应用。,定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于,ADR,监测工作开展。,第三页，共46页。,药物不良事件,(,Adverse Drug Event,ADE),：,是指,药物治疗过程中出现的任何不利的医疗事件，它不一定与该药有因果关系。,包括使用某种药物期间出现的病情恶化、并发症，就诊或住院，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸等，以及可疑的药品不良反应。,为了最大限度的降低人群的用药风险，本着,“,可疑即报,”,原则，对有重要意义的,ADE,也要进行监测，并进一步明确药品的因果关系。,第四页，共46页。,药源性疾病,（,Drug Induced Diseases,，,DID,）：是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药有关的人体功能异常或组织损伤引起的临床症状。,它不仅包括正常用法用量情况下所发生的,ADR,，而且还包括超量、误用、错用及不正常使用药物引起的疾病。,药源性疾病和药品不良反应，难以划分。,抽象地说，前者是后者一定条件下形成的,“,终产物,”,。,一般说来，,ADR,出现较快，消退也快。,第五页，共46页。,群体不良反应,/,事件,：是指在同一地区，同一时间段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行,免疫防治,，,普查普治,，,群防群治,过程中出现的多人药品不良反应,/,事件。,群体不良反应,/,事件影响较大，一旦,发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、直辖市食品药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。,第六页，共46页。,新的药品不良反应：,是指药品说明书中未载明的不良反应。即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反应的唯一依据。,药品严重不良反应,/,事件：,是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：,1,、引起死亡；,2,、致癌、致畸、致出生缺陷；,3,、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的,伤残；,4,、对器官功能产生永久损伤；,5,、导致住院或住院时间延长。,第七页，共46页。,药品不良反应报告和监测,是指上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。其主要内容有：,（,1,）收集药品不良反应并报告；,（,2,）及时向企业、医疗卫生机构和公众反馈药品不良反应信息，防止其重复发生，保障人民群众的用药安全。,国家食品药品监督管理局共发布,32,期,药品不良反应信息通报,第八页，共46页。,二、药品不良反应的特点,1.,普遍性：是“药”三分毒，中药也不例外。,2.,特异性：因药而异、因人而异。,3.,滞后性：上市前临床试验研究受多种因素限制，如人数、病种、病情、时间等。,4.,长期性：罕见反应发生率低，需时间长。,5.,可塑性：坏事可变成好事。老药新用、创制新药。如西地那非（万艾可、伟哥）。,6.,可控性：通过监管、宣传，减少,ADR,发生。,第九页，共46页。,药品不良反应的发生率：,十分常见：,1/10,常见：,1/100,1/10,偶见：,1/1000,1/100,罕见：,1/10000,1/1000,十分罕见：,1/10000,第十页，共46页。,据,WHO,在发展中国家的调查发现，,住院病人,ADR,发生率,10-20%,，其中,5,发生严重,ADR,。药源性死亡占住院死亡人数的,3.6%-25%,。住院病人,ADR,发生率,:,挪威,:11.5%,，法国：,13.0%,，英国：,16.0%,。,我国是药品不良反应的重灾区，,住院病人,ADR,发生率,10-30%,，每年约有,500-1000,万住院病人发生,ADR,，其中严重的,ADR,可达,25,50,万件，约有,20,万人死于,ADR,。,第十一页，共46页。,据统计，每年住院病人发生的严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%；药源性死亡高居 人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。,第十二页，共46页。,三、药品不良反应分类（按发病机制）,A,型不良反应：,是由于药品的药理作用增强所,致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，,通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，,一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、,继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均,属,A,型不良反应。阿托品可抑制腺体分泌、解除平,滑肌痉挛、加快心率等作用。利用其解痉作用时，,口干和心悸就成为副作用。,B,型不良反应：,是指与药品本身药理作用无关,的异常反应，与使用剂量无相关性，一般难以预测，,发生率较低，但死亡率高，而且时间关系明确。过,敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过,敏性休克等。,第十三页，共46页。,四、药物不良反应产生的原因,(,一,),药物方面：,1.,正常的药理效应。,2.,杂质。如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查,且项目有限。,3.,制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，可能成为导致不良反应发生的因素。,4,、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防 腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。,第十四页，共46页。,(,二,),机体方面：,种族：,白种人与有色人种间差异，与遗传因素有关,(,药物代谢酶,),。,性别：,部分药物反应存在性别差异。,药物皮炎：男,女,(3,2),保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：,男,女,(1,3),年龄：,儿童及老年人的生理特征与成年人不同。新生儿肝肾等系统发育不完善，应用在肝内代谢的药物如氯霉素易引起中毒（灰婴综合征）。而老年人肾功减弱会使药物消除速率减慢，应用庆大霉素时可致肾毒性和耳毒性。,第十五页，共46页。,个体差异：,药效学差异,(,催眠药兴奋，咖啡因,抑制,),药动学差异,(,基因多态性引起的药 物代谢差异,),；敏感性,病理状态：,可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分,布、代谢及排泄。,肝脏损害：影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄,第十六页，共46页。,(,三,),用药方面,药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。,合用,5,种药物,4.2%,6,10,种,7.4%,11,15,种,24.2%,16,20,种,40.0%,21,种以上,45.0%,第十七页，共46页。,（四）药品上市前临床试验的局限性,1,、观察对象样本量有限（,期：,20,30,例，,期：,100,例，,期：,300,例，,期：,1000,例）,2,、观察时间短,3,、病种单一,4,、受试对象的局限：多为,18,50,岁，病种,单一，全身情况较好，多不并用其他药物。,一些发生率低于,1%,的不良反应、需要较长时间应用才发现，迟发性,ADR,可能未能被发现。,第十八页，共46页。,由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量检验合格、正常用法用量情况下，仍有可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是严重的不良反应。这样的不良反应不能认为是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要在药物上市后对其,安全性,和有效性进行再评价。,第十九页，共46页。,五、药品不良反应的危害,年代 地区 药物 用途 毒性表现 受害人数,1890,欧美亚 甘汞 通便、驱虫、汞中毒 死亡儿童,1950,制牙粉,585,人,1900,欧美 蛋白银 消毒、抗炎 银质沉着症,1949 100,人,1930,各国 醋酸铊 头癣 铊中毒 半数用药者,1960,死亡,(1,万人,),1922,各国,氨基比林,退热、止痛 粒细胞缺乏 死亡,2082,人,1970,1940,各国 硫代硫酸 风湿病、哮喘 肝、肾、骨髓 约,1/3,用药者,金钠 损害,1935,欧美 二硝基酚 减肥 白内障 近万人失明,1970,死亡,9,人,1937,美 磺胺酏剂 抗菌消炎 肝肾损害,358,人中毒,(,含二甘醇,)107,人死亡,1953,欧美加,非那西丁,止痛退热 肾损害、溶血 肾病,2000,人,死亡,500,人,第二十页，共46页。,年代 地区 药物 用途 毒性表现 受害人数,1954 法 二磺二 疥、粉刺 神经毒性、中毒270人 乙基锡 脑炎、失明 死亡110人 1956 美 三苯乙醇 高血脂症 白内障、阳痿、1000人，,脱发 占1,1956 欧南美 反应停 妊娠反应 海豹肢畸形 万人,1961 （沙利度胺）死亡5000人,1967 欧 氨苯 减肥 肺动脉高压 70用药者,唑啉,1960 英美澳 异丙肾 止喘 心率失常、死亡3500人,气雾剂 心衰,1963 氯碘喹啉 肠炎 脊髓病变、中毒7856人,1972 失明 死亡5,1933 美 己烯雌酚 保胎 阴道腺癌(女)300人,1972,1968 美 心得宁 抗心率失常 眼、粘膜损害 2200人,1979,共计 16种 死亡万人,18901980 伤残万人,第二十一页，共46页。,被反应停夺去胳膊的孩子们,第二十二页，共46页。,第二十三页，共46页。,第二十四页，共46页。,第二十五页，共46页。,第二十六页，共46页。,第二十七页，共46页。,第二十八页，共46页。,第二十九页，共46页。,在“反应停事件”发生之后，各国政府开始对药品安全性高度重视，现代意义上的ADR监测报告制度在各国相继建立。,“反应停事件”可以被视为药品不良反应监测史上的分水岭，由此药品不良反应监测跨出了其 性的一步。,WHO国际药品监测计划-乌普萨拉监测中心（UMC）：于1968年正式成立，只有10个成员国。2003年发展为84个成员国，中国于1998年参加该国际药品监测计划，实行资源共享。,第三十页，共46页。,我国的严重药品不良反应事例,1970,1986,四咪唑引发脑炎报告逾,2,万（实际可能上百万）,药物性耳聋：与个人易感性和家族基因遗传有关。老年人及儿童应慎用耳毒性药物，如氨基糖苷类。,乙双吗啉诱发白血病：治疗牛皮癣，除抑制表皮细胞，也抑制骨髓的造血细胞，引起白血病。,1984,1992,年,140,例。,酮康唑引发中毒性肝损害：,1986,1992,年治疗甲癣、脚癣，引起肝损害,22,例，死亡,3,例。,第三十一页，共46页。,近年的药品不良反应,/,事件,2000年苯丙醇胺（PPA）召回事件,2001年西伐他汀（拜斯亭）事件,2001年马兜铃酸（关木通）事件 用木通代替关木通,2004年罗非昔布（万络）事件,2006年鱼醒草注射液致过敏性休克死亡事件,2006年克林霉素注射液（欣弗）事件（死亡11人）灭菌温度不达标,2006年亮菌甲素注射液（齐二药）事件（死亡13人）二甘醇（代替丙二醇）草酸肾衰,年上海阿瓦斯汀事件眼内炎 假药,第三十二页，共46页。,案例,药源性耳聋,我国有,5000-8000,万残疾人，听力残疾约占,1/3,，其中,60-80%,与药物有关,氨基糖苷类抗生素
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