抗焦虑药和催眠药专家讲座

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,北京大学基础医学院药理学系,潘燕,Anxiolytics,and Hypnotics,抗焦虑药和催眠药,抗焦虑药和催眠药,第1页,Anxiety,（焦虑,）,一个不愉快情绪,突然或迟缓发作 连续时间长短不一 强度轻重不一,焦虑性障碍,担心,忧虑,恐慌,呼吸困难,心悸,头晕,颤动、失眠,抗焦虑药和催眠药,第2页,焦虑影响操作过程,产生痛苦,功效失调,抗焦虑药和催眠药,第3页,致使大脑神经活动亢进,焦虑形成并传到达大脑边缘系统,5,-HT,系统参加其形成与传导,兴奋,5-HT,细胞体上,5,HT,1A,受体,可降低中缝核神经元激活及5,-HT,释放，反抗焦虑有利,抗焦虑药：苯二氮卓类、巴比妥类、丁螺环酮,焦虑病理生理基础,&,抗焦虑药,抗焦虑药和催眠药,第4页,失眠（,Insomnia,）,入睡障碍,中途觉醒,过早觉醒,缺乏睡眠满足感,多原因（,情感及躯体障碍和药品使用）,所致综合征,5,抗焦虑药和催眠药,第5页,镇静催眠药（,sedatives-hypnotics,）,镇静药,(sedatives):,平静、嗜睡,催眠药,(hypnotics):,近似,生理睡眠,苯二氮卓类、巴比妥类：,缩短,REM,和,SWS,，主要延长浅睡眠,-,不良反应、耐受性、,REM,“反跳”,新型催眠药：佐匹克隆、唑吡坦：,延长深睡眠,抗焦虑药和催眠药,第6页,Transmitters,：,waking state and sleep,抗焦虑药和催眠药,第7页,脑干网状上行激活系统,-,觉醒,8,脑干网状结构是指存在于间脑、中脑、脑桥和延髓内一些神经元及联络神经纤维所组成一个类似蜘蛛网似结构。,抗焦虑药和催眠药,第8页,镇静催眠药（,sedatives-hypnotics,）,抗焦虑药和催眠药,第9页,一、苯二氮卓类,(BDZs),【,构效关系,】,抗焦虑药和催眠药,第10页,地西泮,Diazepam,安定,抗焦虑药和催眠药,第11页,【,药理作用与临床应用,】,（,1,）,1.,抗焦虑作用,焦虑情绪：改进焦虑症状（地西泮和氯氮卓效好）,特点：,镇静催眠量，不影响正常活动,焦虑症,2.,镇静催眠作用,小剂量镇静，大剂量催眠,特点：治疗指数大；耐受少；停药困难少；伴焦虑失眠尤佳,镇静,麻醉术前；甲亢、心衰、高血压，心脏电击复律前给药,大剂量催眠,失眠，作为长期有效失眠药品,抗焦虑药和催眠药,第12页,3.,抗惊厥与抗癫痫作用,各种惊厥,与癫痫连续状态,（地西泮首选，,iv,）,4.,中枢性肌松,与肌松药区分,作用部位：网状结构脊髓运动神经元肌松；,抑制脊髓多突触反射，使肌力。,肌僵直、肌肉痉挛,抗焦虑药和催眠药,第13页,【BDZs,作用机制,】,苯二氮卓,BDZ,受体,分布：,皮层（最多）,边缘系统、中脑（次之）,脑干、脊髓（最少）,与,GABA,A,受体（,-,氨基丁酸亚型受体）,分布一致,抗焦虑药和催眠药,第14页,Picrotoxin,Steroid,GABA,A,受体：是由,a,、,b,、,g,亚单位组成离子通道，也叫做,GABA,A,受体,-Cl,-,离子通道复合物,Cl,通道周围含有,5,个结合位点,(GABA,BDZ,barbiturates,印防己毒素,神经甾体化合物,),GABAA,受体,-Cl-,离子通道复合物,BDZ,:,增强,GABA,与,GABA,A,受体结合，使,Cl,通道开放频率增加,，促,Cl-,内流，,后膜超极化，产生突触后抑制,抗焦虑药和催眠药,第15页,增强,GABA,与,GABA,A,受体结合，中枢抑制作用,药理作用：,BDZ,受体分布：,抗焦虑,边缘系统,镇静、催眠,中脑（次之）,抗癫痫,皮层（最多）,肌松作用,脊髓（最少）,16,抗焦虑药和催眠药,第16页,Picrotoxin,Steroid,Diazepam,结合抑制因子,（,diazepam binding inhibitor,DBI,）,GABA,A,受体,BDZ,结合部位,产生与,BDZ,相反效应：抑制,GABA,开放,Cl-,通道。,BDZ,受体,inverse,agonist,抗焦虑药和催眠药,第17页,【,Pharmacokinetics,】,1,、口服吸收完全,2,、血浆蛋白结合率高达,99,3,、脂溶性高，过血脑屏障，再分布于脂肪组织,4,、主要在肝药酶作用下进行生物转化,5,、含有肝肠循环，连续用药易引发积蓄,6,、可经过胎盘及乳汁排出，孕妇及哺乳期妇女禁用,抗焦虑药和催眠药,第18页,【,不良反应,】,治疗量：副作用，常见嗜睡、乏力、头昏,影响技巧性操作和驾驶安全,大剂量：共济失调、手震颤,急性中毒：中枢抑制,毒性：,饮酒加重,CNS,抑制,长久服用：耐受性、成瘾性，停药后出现戒断症状,急性中毒解毒药：,氟马西尼,(Flumazenil),BDZ,受体竞争性拮抗剂；,特异性拮抗苯二氮卓药品与,GABA,结合；,拮抗反向激动剂,DBI,效应。,抗焦虑药和催眠药,第19页,compound,Administra-tion route,use,comment,T1/2,hours,氯氮卓,Chlordiazepoxide,Oral,im,iv,Anxiety,disorder,Management,of,alcohol,withdrawal,Long,activity,and,self-tapering,1030,氟西泮,flurazepam,Oral,Insomnia,Long,activity,40100,硝西泮,nitrazepam,Oral,(,*,),Insomnia,(no,hangover),Middle,activity,68,氯硝西泮,Clonazepam,Oral,Seizure disorder,23,艾司唑仑,estazolam,Oral,Insomnia,anxiety,Short,activity,，,commonly,used,58,三唑仑,triazolam,Oral,Insomnia,Most rapidly inactivated,BDZ used for insomnia,2.9,Homologous series drugs,同类药品,抗焦虑药和催眠药,第20页,丁螺环酮、佐匹克隆、唑吡坦,丁螺环酮（,Buspirone,，布斯哌隆）,氮杂螺酮类,【,体内过程,】,：,口服吸收,首关效应,肝脏代谢,肾脏去除,二、,New,type,Sedatives,and,hypnotics,抗焦虑药和催眠药,第21页,【,药理作用和临床应用,】,缓解焦虑：用于抗焦虑和伴有焦虑失眠、抑郁症。对恐怖症无效,5-HT,1A,受体部分激动剂,【,作用机制,】,抗焦虑药和催眠药,第22页,与苯二氮卓类药品作用比较,苯二氮卓类药品,新 药,经,GABA,系统发挥作用,肌肉松驰,麻醉增强,镇静催眠,药品依赖性,抗焦虑作用,对5-,HT,系统作用,抗焦虑药和催眠药,第23页,【,构效关系,】,1,、,C5,位,H,为烃基取代后才能起作用,2,、,C5,位取代长、有分支、有不饱和基则作用强而短,3,、苯环取得则有抗惊厥抗癫痫作用,4,、,C2,位,O,为,S,取代则显效最快，作用时间最短如硫喷妥,三、,Barbiturates,抗焦虑药和催眠药,第24页,巴比妥类作用与用途比较表,亚类 药品显效时间作用维持时间 主要用途 代谢,（小时）（小时）,长久有效苯巴比妥 0.5168抗惊厥 原型经肾排出,巴比妥 0.5168镇静催眠,中效戊巴比妥 0.250.5 36抗惊厥 主要肝内破坏,异戊巴比妥 0.250.5 36镇静催眠,短效司可巴比妥 0.2523抗惊厥镇静催眠 主要肝内破坏,超短效硫喷妥 iv马上0.25静脉麻醉 全部肝内破坏,抗焦虑药和催眠药,第25页,发挥作用快慢主要取决于各药,脂溶性高低,高者快，如,硫喷妥钠,；低者慢，如,苯巴比妥,作用维持时间取决于,脂溶性和消除方式,脂溶性高 肝代谢为主 作用维持时间短,异戊巴比妥,脂溶性低 原形肾排为主 作用维持时间长,苯巴比妥,碱化尿液,可促进排泄。,【,体内过程,】,抗焦虑药和催眠药,第26页,镇静催眠药量效关系,正常,抗焦虑,镇静,催眠,抗惊厥,麻醉,死亡,Barbiturates,剂量,Effect,抗焦虑药和催眠药,第27页,【,药理作用和临床应用,】,1,、镇静和催眠,中等剂量可用于各种失眠（夜间常醒、次日早醒、入睡困难）。,缩短快动眼时相，易引发停药反跳现象，,已少用,。,剂量由小到大相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用,抗焦虑药和催眠药,第28页,2,、抗惊厥,小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎引发惊厥,苯、异戊巴比妥钠,3,、抗癫痫,癫痫大发作,苯巴比妥,癫痫小发作无效,4,、静脉麻醉及麻醉前给药,（小手术或内窥镜检验）,硫喷妥钠,抗焦虑药和催眠药,第29页,【,作用机制,】,1,与,GABA,A,受体和,Cl,通道复合物上一些结合位点结合，,延长,Cl,通道平均开放时间,2,抑制谷氨酸受体（,AMPA,亚型）,3,抑制电位依赖性,Ca,2,通道,4,大剂量抑制电压依赖性,Na,通道,5,镇静催眠剂量抑制脑干网状结构上行激活系统,与苯二氮卓类不一样,抗焦虑药和催眠药,第30页,【,不良反应,】,1,、后遗效应：,宿醉,2,、耐受性,肝药酶诱导剂,3,、依赖性,精神依赖和躯体依赖,4,、过敏反应,剥脱性皮炎,5,、中毒抑制呼吸中枢,抗焦虑药和催眠药,第31页,（,1,）排除毒物,洗胃：,15000,高锰酸钾溶液或清水,导泻：,Na,2,SO,4,（不能用,MgSO,4,）,NaHCO,3,碱化尿液,利尿剂,血液透析法,解救办法：,（,2,）对症治疗：吸,O2,，输液，升压药等,呼吸兴奋药：美解眠,循环兴奋以：多巴胺,抗焦虑药和催眠药,第32页,安定（地西泮）,安定类药抗焦虑，镇静催眠兼肌松。,抗惊抗癫显良效，取代巴比较安全。,抗焦虑药和催眠药,第33页,镇静催眠药量效关系,正常,抗焦虑,镇静,催眠,抗惊厥,麻醉,死亡,Barbiturates,剂量,Effect,抗焦虑药和催眠药,第34页,BDZ,和,barbiturates,药品量效关系,35,抗焦虑药和催眠药,第35页,36,抗焦虑药和催眠药,第36页,Physiological sleep,睡眠周期时相,Non rapid eye movement sleep,（,NREM,）,Slow,wave,sleep(SWS),Rapid eye movement sleep,（,REM,）,抗焦虑药和催眠药,第37页,NREM Sleep:,Gradually difficult to awaken;extremely slow brain wave;,Without eye movement,steady breathing,Heart rate and blood pressure decrease,metabolism decrease,muscle relaxation.,REM Sleep,Eyes