免疫病理机制课件

单击此处编辑母版文本样式,*,AIDS,的免疫病理机制,Immunopathogenesis of AIDS,余 平,AIDS 的免疫病理机制Immunopathogenesis,1,一、,HIV,感染靶细胞的分子机制,HIV,主要靶细胞,-,表达,CD4,分子的细胞,CD4,T,细胞,单核巨噬细胞,树突状细胞,神经胶质细胞,表达,CD4,分子,一、HIV感染靶细胞的分子机制 HIV主要靶细胞-表达,2,一、,HIV,感染靶细胞的分子机制,gp120:,结合,CD4,分子,gp41:,结合趋化因子受体,（,coreceptor),HIV,的受体,一、HIV感染靶细胞的分子机制 gp120:结合CD4分子,3,一、,HIV,感染靶细胞的分子机制,HIV,的受体,一、HIV感染靶细胞的分子机制 HIV 的受体,4,一、,HIV,感染靶细胞的分子机制,HIV,的受体,一、HIV感染靶细胞的分子机制 HIV 的受体,5,一、,HIV,感染靶细胞的分子机制,Inhibition of virus entry of CCR5-utilizing(monocytotropic)and CXCR4-utilizing(T-cell tropic)HIV isolates by the natural ligands of the chemokine coreceptors CCR5 and CXCR4,HIV,的受体,一、HIV感染靶细胞的分子机制 Inhibition of,6,一、,HIV,感染靶细胞的分子机制,HIV,入侵靶细胞的过程,一、HIV感染靶细胞的分子机制 HIV 入侵靶细胞的过程,7,一、,HIV,感染靶细胞的分子机制,HIV,损伤免疫细胞的机制,CD4,+,T,细胞为何减少？,1.HIV,直接杀伤靶细胞,2.HIV,的间接杀伤作用,3.,病毒诱导细胞凋亡,一、HIV感染靶细胞的分子机制 HIV 损伤免疫细胞的机制C,8,HIV,能够杀伤,T,细胞亚群的前体细胞,HIV,还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为,AIDS,为什么所有的,CD4,细胞在消失,?,1.,穿膜,病毒出芽导致细胞被破坏,HIV,损伤免疫细胞的机制,HIV 能够杀伤T细胞亚群的前体细胞 为什么所有的CD4 细,9,但合胞体不常见,多数,CD4,细胞不是,HIV+,可以感染,HIV,阴性细胞,未感染的,CD4,细胞,Gp120,阴性,细胞融合,2.,合胞体形成,被感染的,CD4,细胞,Gp120,阳性,合胞体不具有免疫应答功能,HIV,损伤免疫细胞的机制,但合胞体不常见未感染的CD4 细胞细胞融合2.合胞体形成被,10,DC 细胞减少，功能缺陷。,HIV 损伤免疫细胞的机制,体液免疫在抗HIV感染中的作用十分有限。,HIV主要靶细胞-表达CD4分子的细胞,多数CD4 细胞不是 HIV+,这些抗HIV的CD8+T细胞不能完全清除HIV，可能与HIV的高度变异、HIV抗原的特异性CD4+T细胞的丧失有关。,二、HIV诱导的免疫应答,二、HIV诱导的免疫应答,HIV 抑制骨髓的活性,结合CXCR4 导致 TNF-在细胞表面表达,一、HIV感染靶细胞的分子机制,HIV 抑制骨髓的活性,可以解释未感染HIV的CD4细胞的丢失,二、HIV诱导的免疫应答,HIV还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为AIDS,HIV 损伤免疫细胞的机制,细胞毒性,T,细胞,3.,细胞毒性,T,细胞介导的细胞毒作用杀伤,CD4,细胞,为什么所有的,CD4,细胞在消失,?,HIV,损伤免疫细胞的机制,DC 细胞减少，功能缺陷。细胞毒性 T 细胞3.细胞毒性,11,杀伤,CD4+,细胞,4,.,游离的,Gp120,结合,CD4,分子，使没有感染的,CD4,细胞看着象感染细胞,补体介导溶解,可以解释未感染,HIV,的,CD4,细胞的丢失,HIV,损伤免疫细胞的机制,杀伤CD4+细胞4.游离的Gp120结合CD4 分子，,12,结合,CXCR4,导致,TNF-,在细胞表面表达,?,G,蛋白信号,?,结合,CXCR4,导致,TNF-,受体,II,表达,CXCR4,HIV,gp120,趋化因子,T,细胞凋亡,HIV,损伤免疫细胞的机制,结合CXCR4 导致 TNF-在细胞表面表达?G 蛋白信号,13,特异性体液免疫应答,HIV,感染,3,12,周后，机体产生针对,HIV,所有结构蛋白的抗体。,然而，除抗,gp120,的抗体为中和抗体，具有抗病毒功能外，其它抗体无保护活性，只是,HIV,感染的标志。,体液免疫在抗,HIV,感染中的作用十分有限。,二、,HIV,诱导的免疫应答,特异性体液免疫应答HIV 感染312周后，机体产生针对HI,14,Specific HI to HIV,二、,HIV,诱导的免疫应答,Specific HI to HIV二、HIV诱导的免疫应答,15,特异性细胞免疫应答,CD4+Tcell immune response,As the central cells of immune system,CD4+T cells plays a vital role in specific immunity to HIV,二、,HIV,诱导的免疫应答,特异性细胞免疫应答CD4+Tcell immune resp,16,（coreceptor),这些抗HIV的CD8+T细胞不能完全清除HIV，可能与HIV的高度变异、HIV抗原的特异性CD4+T细胞的丧失有关。,Immunopathogenesis of AIDS,gp41:结合趋化因子受体,HIV还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为AIDS,这些抗HIV的CD8+T细胞不能完全清除HIV，可能与HIV的高度变异、HIV抗原的特异性CD4+T细胞的丧失有关。,HIV 损伤免疫细胞的机制,HIV主要靶细胞-表达CD4分子的细胞,一、HIV感染靶细胞的分子机制,HIV 入侵靶细胞的过程,HIV 损伤免疫细胞的机制,CD4+Tcell immune response,HIV 损伤免疫细胞的机制,HIV杀伤的CD4+T细胞在一定程度上被代偿,为什么所有的CD4 细胞在消失?,Specific HI to HIV,一、HIV感染靶细胞的分子机制,HIV 损伤免疫细胞的机制,然而，除抗gp120的抗体为中和抗体，具有抗病毒功能外，其它抗体无保护活性，只是HIV感染的标志。,目前，如何保留和重新恢复这些,CD4,+,T,细胞的功能,已成为,HIV,抗病毒治疗研究的重点。,二、,HIV,诱导的免疫应答,（coreceptor)目前，如何保留和重新恢复这些CD4+,17,CD8,+,Tcell&CTL is the most important immune cell to HIV.,90,以上处于原发感染期的,HIV,感染者体内能检测出特异性的抗,HIV CTL,，急性感染期,HIV,血浆病毒载量的减少与这类细胞的产生具有密切关系。这些抗,HIV,的,CD8+T,细胞不能完全清除,HIV,，可能与,HIV,的高度变异、,HIV,抗原的特异性,CD4+T,细胞的丧失有关。,二、,HIV,诱导的免疫应答,CD8+Tcell&CTL is the most im,18,CMI to HIV,二、,HIV,诱导的免疫应答,CMI to HIV二、HIV诱导的免疫应答,19,CD4 T,淋巴细胞减少,The,profound,immunosuppression seen in AIDS is due to the depletion of,CD4,+,T,helper lymphocytes.,三、,AIDS,的免疫病理机制,CD4 T 淋巴细胞减少The profound immu,20,感染急性期，高病毒血症(as detected by HIV Antigen and HIVRNA assays).,感染潜伏期，病毒量减少(setpoint)。HIV杀伤的CD4+T细胞在一定程度上被代偿,最终，CD4+T不断减少，导致AIDS的发生(witnessed by high HIVRNA,HIVantigen,and low CD4 counts).,三、,AIDS,的免疫病理机制,感染急性期，高病毒血症(as detected by HI,21,CD4 T lymphocyte decrease caused by HIVinfection is the central part in AIDS.,三、,AIDS,的免疫病理机制,CD4 T lymphocyte decrease ca,22,三、,AIDS,的免疫病理机制,HIV,抑制骨髓的活性,全身淋巴结病,NK,细胞功能受破坏,DC,细胞减少，功能缺陷。,其它免疫功能的异常,三、AIDS的免疫病理机制HIV 抑制骨髓的活性 其它免疫功,23,外周淋巴组织损伤,在长期的无症状期，淋巴结,(,特别是外鞘区,),内含有大量病毒感染的,CD4,+,T,淋巴细胞,.,可造成,CD4,+,T,淋巴细胞和滤泡样树突状细胞的破坏，淋巴结会逐渐失去正常结构，晚期可出现萎缩。,三、,AIDS,的免疫病理机制,外周淋巴组织损伤三、AIDS的免疫病理机制,24,HIV还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为AIDS,常见的伴发肿瘤有卡波济肉瘤、霍奇金病、宫颈癌和肛门癌等。,CD4T细胞,The profound immunosuppression seen in AIDS is due to the depletion of CD4+T helper lymphocytes.,HIV 感染312周后，机体产生针对HIV所有结构蛋白的抗体。,游离的Gp120结合CD4 分子，使没有感染的CD4 细胞看着象感染细胞补体介导溶解,目前，如何保留和重新恢复这些CD4+T细胞的功能,已成为HIV抗病毒治疗研究的重点。,HIV 损伤免疫细胞的机制,可造成CD4+T淋巴细胞和滤泡样树突状细胞的破坏，淋巴结会逐渐失去正常结构，晚期可出现萎缩。,HIV 损伤免疫细胞的机制,CD4+Tcell immune response,游离的Gp120结合CD4 分子，使没有感染的CD4 细胞看着象感染细胞补体介导溶解,在长期的无症状期，淋巴结(特别是外鞘区)内含有大量病毒感染的CD4+T淋巴细胞.,杀伤CD4+细胞4.,一、HIV感染靶细胞的分子机制,HIV主要靶细胞-表达CD4分子的细胞,三、AIDS的免疫病理机制,HIV 损伤免疫细胞的机制,在长期的无症状期，淋巴结(特别是外鞘区)内含有大量病毒感染的CD4+T淋巴细胞.,Immunopathogenesis of AIDS,一、HIV感染靶细胞的分子机制,中枢神经系统病变,大脑的病毒是通过外周血中感染的巨噬细胞和,CD4,+,T,淋巴细胞所带入，诱导产生高水平毒性细胞因子和病毒蛋白，导致中枢神经系统病变。,三、,AIDS,的免疫病理机制,HIV还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为AIDS中枢神经系,25,消化系统受损,HIV,感染数年后可出现慢性吸收不良、营养不良和腹泻，多数研究认为，是由于免疫缺陷所致机会性感染的后果，但也有研究发现，这些胃肠道病变可能与,HIV,的直接作用有关。,三、,AIDS,的免疫病理机制,消化系统受损HIV感染数年后可出现慢性吸收不良、营养不良和腹,26,肿瘤,在,HIV,感染者中，恶性肿瘤的发生率明显增加，这与,HIV,感染所致免疫功能紊乱和免疫监视功能缺陷有关。常见的伴发肿瘤有卡波济肉瘤、霍奇金病、宫颈癌和肛门癌等。,三、,AIDS,的免疫病理机制,肿瘤在HIV感染者中，恶性肿瘤的发生率明显增加，这与HIV感,27,HIV,感染所致的,CD4,+,T,淋巴细胞的进行性减少，细胞免疫功能的严重受损是导致艾滋病的关键环节，对,HIV,发病机制的深入研究是临床治疗艾滋病和疫苗开发的基础，虽然目前还没有一种方法可以完全有效地治疗艾滋病，并且距安全高效的疫苗制备也还有相当长一段距