阿司匹林一预防获益机制分析课件

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,阿司匹林一预防获益机制分析,目 录,1,2,阿司匹林：作用于动脉粥样硬化病变,/,事件的全过程,3,抗动脉粥样硬化：心血管病一级预防获益的核心机制,3,阿司匹林：抗栓作用,/,抗栓外作用的内涵,血管是人体的重要组成部分，其结构与功能与人的整体健康密切相关。,血管病变，主要是动脉粥样硬化病变，是心血管疾病共同的病理基础，可导致相应的靶器官发生病变。,高血压、高血脂、高血糖和吸烟,等心血管危险因素导致动脉粥样硬化，最终引发心血管事件，包括心肌梗死、脑卒中等，具有很高的致死率和致残率。,心血管危险因素,:,严重威胁人类的健康,我国人群心血管危险因素控制不佳,18,岁以上超重者,2.5,亿,18,岁以上肥胖患者,7000,万,18,岁以上血脂异常患者,2,亿,高血压患者约,2,亿,糖尿病患者,9240,万,吸烟者,3.5,亿,被动吸烟者,5.4,亿,数据来源,2002,年,中国城乡居民健康营养调查,中国心血管病报告,2010,中国,2,型糖尿病指南,（,2010,年版,）,炎症,高血压,糖尿病,血脂异常,吸烟,肥胖,早发冠心病家族史,50,岁以上,动脉粥样,硬化斑块,血管重构,氧化应激,内皮受损,血小板激活,心血管事件,动脉粥样硬化,-,心脑血管疾病的基础病变 危险因素引发并存在于动脉粥样硬化全过程,血流动力学变化,平滑肌细胞增殖,平滑肌细胞增殖,斑块,内皮受损,动脉粥样硬化的发病机制,血小板聚集和血栓形成学说,血小板活化因子（,PAF,）增多,血小板黏附和聚集于血管内膜,释放：,TXA2,、,PDGF,、,TGF-B,、,PF4,、,PAI,等,进一步引起内皮损伤和平滑肌细胞增生,动脉粥样硬化形成机制,血小板聚集学说,血小板激活,炎症,内皮受损,动脉粥样硬化,AS,A,：静息血小板和单核细胞间无相互作用,B,：激活的血小板释放促炎细胞因子，促进单核细胞募集及黏附至内皮细胞,C,：血小板释放的促炎因子渗透至血管壁，引起血管细胞增殖、迁移及炎症,Trends Cardiovasc Med 2004;14:1822,血小板激活引发炎症反应,N Engl J Med 2007;357:2482-94,血小板激活参与动脉粥样硬化形成,血小板激活引发动脉粥样硬化形成假设模型,J.Clin.Invest.,115:33783384(2005).,血小板致炎症反应,参与,AS,不稳定斑块的形成,血小板释放,：,chemokine family(IL-7),和,TNFsuperfamily,(CD40/ligand,LIGHT),血小板诱导：单核细胞,/,巨噬细胞，粒细胞和内皮细胞分泌,TNF-a,和,chemokines,（通过,P-,selectin,激活上述细胞,NF-,kB,而达成）,血小板被激活：通过血小板表面的,chemokine,受体被激活后，本身表达更多的炎症介质,血小板与炎症细胞形成恶性循环，,在不稳定斑块的形成中起重要的作用,动脉粥样硬化的发生机制,损伤,-,反应学说的建立,损伤,-,反应学说,（,1976-1986,）,1976,年由,Russell Ross,提出，,1986,年又加以修改，认为动脉粥样硬化斑块形成至少有两种途径：,1,、内皮损伤（一型损伤）,-AS,斑块形成；,2,、内皮完整（二型损伤，即功能受损）,-AS,斑块形成。实际上是动脉粥样硬化的炎症学说。,1929-1999,炎症导致和促进血管内皮细胞损伤,F1000 Medicine Reports 2011,3:5(doi:10.3410/M3-5),血管内皮细胞,白细胞,激活的白细胞粘附到血管内皮细胞通过一系列机制促进内皮细胞的损伤,促炎信号增加血管内皮细胞上粘附分子如,E-,选择素的表达，从而有利于内皮细胞,“,捕获,”,白细胞到血管壁；,白细胞沿内皮细胞滚动；,内皮细胞分泌的趋化因子激活白細胞整合素，这个过程将促进白细胞与内皮细胞之间紧密粘附；,白细胞向外迁移，进入内皮细胞组织,E-selectin,：,E-,选择素；,IL-8,：白细胞介素,-8,；,MCP-1,：单核巨噬细胞趋化因子,-1,；,VCAM-1,：血管细胞粘附分子；,ICAM-1,：细胞间黏附分子,-1,；,NO,释放减少是内皮损伤的重要标志,高血压,糖尿病,吸烟,高血脂,内皮受损,血管收缩,平滑肌增殖,血小板聚集,炎症,G.Russo et al./Vascular Pharmacology 38(2002)259269,炎症反应内皮受损和内膜增厚,Annu.Rev.Immunol.2009.27:16597,正常内膜很薄，一般分辨率下是观察不到的。,病变部位由于内膜内含有巨噬细胞、泡沫细胞等，内膜会增厚。,均直接参与炎症反应,平滑肌细胞增殖是动脉粥样硬化斑块形成过程中的重要环节,平滑肌细胞,Nat Med 8(11):1249-1256,2002.,在动脉粥样硬化早期，平滑肌细胞通过促进促炎症介质,(,如单核细胞趋化蛋白、血管细胞粘附分子,),产生 而导致动脉粥样硬化的发生,平滑肌细胞增殖，并从中膜迁移到内膜下形成纤维帽,氧化应激诱导炎症反应参与,AS,的发生与发展,1.Current Hypertension Reviews,2009,5,40-48,2.Tammy Wolhuter.REVIEW Oxidative Stress,Inflammation and Chronic Disease,氧化应激,1,内皮功能障碍,炎症,动脉粥样硬化,心血管事件,炎症是氧化应激 的表现形式之一,氧化应激诱导炎症介质（如粘附分子、白细胞介素等）的产生通路,2,氧化应激与动脉粥样硬化,高血压 糖尿病 吸烟 血脂异常,O,2,-,氧化应激,血管内皮受损,血管重构,血小板聚集,平滑肌细胞增殖,炎症,血管舒张功能的受损,ROS,生成酶,(,如黄嘌呤氧化酶,、,NADH/NADPH,氧化酶、内皮一氧化氮合成酶,(,eNOS),NO,生物利用度,氧化应激导致动脉粥样硬化机制,Circulation Research 2000,87:840-844,氧化四氢生物蝶呤,（,BH,4,),危险因素介导炎症反应,参与动脉粥样硬化全过程,血栓形成是动脉粥样硬化的最终表现,不稳定性心绞痛,急性心肌梗死,心血管源性死亡,无临床症状,出现临床症状,内皮功能障碍,积极地重塑,N Engl J Med 2005;352:2524-33,目 录,1.,阿司匹林作用于动脉粥样硬化全程，重点在内皮方面,2.,阿司匹林一级预防循证证据,3.,阿司匹林用于一级预防的指南推荐,4.,适宜人群：中高危,1,2,阿司匹林：作用于动脉粥样硬化病变,/,事件的全过程,3,抗动脉粥样硬化：心血管病一级预防获益的核心机制,3,阿司匹林：抗栓作用,/,抗栓外作用的内涵,阿司匹林抗血小板示意图,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA,2,胶原,纤维蛋白原,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,摄取,阿司匹林抑制,COX-1,不仅抗栓而且抗炎,阿司匹林通过与,cox-1,受体不可逆结合，阻止血小板的活化及其释放反应。,Rheumatology 2010;49:ii18ii23,阿司匹林有效抑制血管炎症因子,n=5,Circulation 2002,106:1282-1287:,评估阿司匹林对,LDL,受体缺陷小鼠血管炎症作用,2,周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组,（,每组,14,只），,随机接受安慰剂或阿司匹林,（,30mg/L),治疗,*,P0.001,n=5,阿司匹林抑制高胆固醇诱导的炎症反应,Chin Med J 2006;119(21):1808-1814,利用高胆固醇饮食引起的动脉粥样硬化模型，评价阿司匹林对抑制动脉粥样硬化和炎症过程的有效性,将,18,只建立起动脉粥样硬化模型的新西兰雄兔随机分为三组：对照组，高胆固醇未治疗组，高胆固,+,阿司匹林治疗组。,12,周后，观察主动脉的病理学形态变化，同时对,COX-2,与巨噬细胞进行免疫组织化学分析。,主动脉巨噬,细胞染色部分,主动脉,COX-2,染色部分,A:,高胆固醇未治疗组,;B:,高胆固醇,+,阿司匹林治疗组,;C:,对照组,阿司匹林有效抑制巨噬细胞炎症反应和,COX-2,表达,阿司匹林通过抑制,COX-2,活性，从而控制炎症介质的产生,COX-2,表达最强,COX-2,表达较弱,未见,COX-2,表达,RAM-11,表达最强,RAM-11,表达较弱,未见,RAM-11,表达,阿司匹林抑制高危病人的,CRP,表达,New England J of Medicine,1997;336:973-97,13.9%,33.4%,46.3%,55.7%,入选内科医生健康研究中,543,例健康男性，,测定其炎症反应标志物,C-,反应蛋白浓度,P=0.02,心梗发生相对风险,0.55 0.561.14 1.152.10 2.11,根据,CRP,浓度分组（,mg/L,）,阿司匹林抑制,COX2,而发挥抗炎作用,(,经典的抗炎机制）,COX-1,生成,COX-2,产生,胃黏膜,小肠,肾,血小板,炎症部位,巨噬细胞,滑膜,内皮,生理作用,炎症反应,内毒素,细胞因子,激素,激活,抑制,花生四烯酸,生理性前列腺素类物质,炎性前列腺素类物质,炎症细胞因子,阿司匹林新的抗炎作用机制示意图,血小板,花生四烯酸,血栓素,抗血栓,血管,花生四烯酸,阿司匹林乙酰化物,白细胞,内皮细胞,Discovery Medicine,4(24):470-475,2004,阿司匹林触发,15-epi-Lipoxin A4(ALT),抗炎,COX-2,选择,性抑制剂,抗炎,阿司匹林触发,15-epi-Lipoxin A4(ALT),白细胞,内皮,细胞,阿司匹林,乙酰化物,花生四烯酸,阿司匹林,抑制,抗栓,TXA2,花生四烯酸,血管,血小板,可使,COX,丝氨酸位点乙酰化从而阻断催化位点与底物的结合，导致,COX,永久失活,阿司匹林的抗氧化作用,Circulation Research 1998;82:1021-1022,细胞内铁离子,Ferritin,表