多发性骨髓瘤骨病的管理-PPT

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播,多发性骨髓瘤骨病的管理,主要内容,多发性骨髓瘤骨病的严重危害,多发性骨髓瘤骨病的病理机制和影响,多发性骨髓瘤骨病的治疗选择,骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一,80%,的多发性骨髓瘤（,MM,）患者出现骨病（,MBD,）,MBD,和,肿瘤,生长相互依存，形成骨质破坏,和,骨髓瘤进展的恶性循环,即使,MM,完全缓解，相关溶骨性病变也不能复原,J,Clin,Oncol,.,2011;29(14,):1907-15.,Blood.,2007;110:1098-1104.,股骨颈“凿除状”溶骨性病变,MBD,对,MM,患者的健康和生活造成严重影响,20%,：,骨骼相关事件（,SREs,）,死亡率,1,70,%-80%,：,骨痛,2,50%-60%,：,骨折,15%,：,高钙血症,2%-3%,：,脊髓受压,生活,质量降低,残疾，活动性差,治疗费用增加,Cancer Treat Rev.2012;38(6):787-97.,Cancer,Growth Metastasis.,2014;7:33-42,.,正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡,骨衬,细胞,骨细胞,破骨细胞,前体,成熟,破骨细胞,MSC/,骨,祖,细胞,成骨细胞,破骨细胞,-,驱动因子,嵌骨因子,类骨质,正常,骨,骨重建：旧,骨吸收（破骨细胞,活性，,OCs,）,和新骨形成（成骨细胞,活性，,OBs,）,Annu,Rev,Pathol,.2011;6:121-45.,MM,患者：骨髓瘤浆细胞破坏骨重建的平衡,J Bone Miner,Res.2009,;24(11):,17838,.,破骨细胞,成骨细胞,正常：平衡,骨髓瘤细胞,刺激,抑制,骨吸收增加,骨形成减少,MM,：失衡,多发性骨髓瘤介导的骨,破坏机制,J Bone Miner,Res.2009,;24(11):,17838,.,这些,过程的净效应是导致在多发性骨髓瘤病灶骨质大量丢失，出现影像学可见的溶骨性病变（右侧,X,射线显示，箭头指向病变）。,（,1,）骨髓瘤细胞,分泌细胞因子,阻断成骨细胞生成。,（,2,）,RANKL,（蓝色三,角）在成骨细胞,和骨髓基质细胞,表面表达升高；,OPG,（橙色圈,）表达被抑制，且通过内化,和,降解作用，进一步,改变破骨细胞生成的平衡。,（,3,）骨髓瘤细胞表达,高水平,RANKL,（,4,）高水平,RANKL,过度刺激髓系前体细胞分化为破骨细胞，破骨细胞,降解骨质,并释放因子（绿色三角形）,刺激骨髓瘤生长,。,RANKL,：细胞核,因子,B,受体活化因子配,基,OPG,：护,骨,素,骨代谢异常显著降低,MM,患者生存,症状性,MM,患者血清,ICTP,浓度的预后相关性,Leukemia.2008;22:1767-72.,ICTP,正常值,ICTP,正常值,月,总生存概率,5,年生存率：,90%vs 39%,N=100,ICTP,：,I,型胶原交联羧基末端,肽，骨吸收增加的敏感且特异性标记物,骨代谢标记物是,MM,患者的最强预后因素,ICTP,参考值,11.75(2.7849.50),2M,3.5 mg/l3.06(1.358.95),del(13q14),FISH+2.12(1.004.46),大剂量化疗,0.22(0.090.52),白蛋白,3.5 g/100 ml,2.50(1.165.40,),0.1 0.5 1 2 4 8 16,预后因素,HR(95,%CI,),HR(95%CI,),Leukemia.2008;22:1767-72.,ICTP,：,I,型胶原交联羧基末端,肽，骨吸收增加的敏感且特异性标记物,骨病的诊断,X,线平片：诊断骨病的常规标准检查,ECT,检查：较普通,X,线检查敏感，但特异性不高；多数患者不推荐作为常规检查；,CT,检查：可以发现早期骨质破坏，同时可以发现溶骨病变，但不能区分陈旧病变是否存在骨髓瘤活动；,MRI,检查,:,MBD,的治疗选择,双膦,酸盐（,BPs,）,针对,OC,途径的治疗,阻断,OB,分化负,调控,抗,MM,药物,其他,Cancer Treat Rev.,2012;38(6,):787-97.,双磷酸盐是目前,MBD,的标准治疗,多发性骨髓瘤的骨骼,相关事件（,SRE,）,与双膦,酸盐（,BPs,）,在,“,BPs,时代,”以前，,约,75%MM,患者发生,SRE,从,1990,开始，随着,第一代和其后第二,代,BPs,的出现，,SRE,发病率,逐渐下降到,25,%,Cancer Treat Rev.,2012;38(6,):787-97.,多家指南对双磷酸盐的合理使用给出建议,J Clin Oncol.,2013;31(18,):2347-57.,2013IMWG,新,推荐：所有,MM,患者都应进行,BPs,治疗,J Clin Oncol.,2013;31(18,):2347-57.,由于,BPs,的不良反应，临床需要更好的新药,BPs,的主要不良反应,肾衰：,30%,BPs,能,在肾微血管和足细胞线粒体损伤中,与金属离子,形成不溶性聚合物,；,使肾小管,细胞,变性，导致,刷状缘损失和肾小管,Na,+,K+,-ATP,酶表达紊乱,颌骨,坏死（,ONJ,）,：,8%,发病机制仍然不确定,Cancer Treat Rev.,2012;38(6,):787-97.,针对,OC,途径的,治疗：新药尚不成熟,制剂,药物名称,靶点,试验阶段,RANKL,中和抗体,Denosumab,OC,Phase III clinical trials(already approved for other malignancies),抗,Baff,中和抗体,LY2127399,OC,Phase I clinical trial in association with,bortezomib,BAFF,和,APRIL,诱捕受体,Atacicept,OC,Phase I/II clinical trials,CCR1,抑制剂,MLN3897,OC,Preclinical studies,Src,/,Abl,抑制剂,Dasatinib,OC,Phase I/II clinical trials(already approved for other malignancies),MEK,抑制剂,AS703026;AZD6244,OC,Phase II clinical trials,p38MAPK,抑制剂,LY2228820,OC,Phase I clinical trials,DASH,抑制剂,PT-100,OC,Preclinical studies(Phase II/III for other malignancies),Hsp90,抑制剂,SNX-2112,OC,Preclinical studies,Cancer Treat Rev.,2012;38(6,):787-97.,阻断,OB,分化负,调控：处在临床（前）试验阶段,制剂,药物名称,靶点,试验阶段,抗,DKK1,BHQ880,OB,Phase II clinical trials,TGF-b,抑制剂,SB431542;Ki26894,OB,Preclinical studies,Activin,A,诱捕受体,ACE-011;RAP-011,OC and OB,Phase II clinical trials,细胞疗法,PDACs,OC and OB,Preclinical studies,Cancer Treat Rev.,2012;38(6,):787-97.,抗多发性骨髓瘤的药物,蛋白酶抑制剂：硼替佐米,免疫调节,剂：沙利度胺和来那度胺,和其他药物相比，硼替佐米有多重作用途径,Br J,Pharmacol,.,2014;171(16,):3765-76.,硼替佐米对多个骨代谢标记物显著改善,参数,基线,Bor,治疗,4,疗程,Bor,治疗,8,疗程,P,成骨细胞抑制剂,DKK-1,ng/mL,76.6,53.6,25.8,.001,破骨细胞调节剂,sRANKL,pmol,/L,OPG,pmol,/L,sRANKL,/OPG,0.47,3.54,0.12,0.25,3.31,0.05,0.09,2.29,0.03,.001,.151,.01,骨吸收标志物,CTX,ng/mL,TRACP-5b,U/L,0.7,2.59,0.33,1.86,0.25,2.04,.001,.003,骨形成标志物,bALP,U/L,OC,ng/mL,17.3,7.46,23.7,12.5,26,19,.01,.01,bALP,骨碱性磷酸酶；,CTX,I,型胶原交联,C,末端,；,DKK1,dickkopf-1,；,sRANKL,可溶性,核因子,B,受体活化因子配基,；,TRACP-5b,，抗,酒石酸酸性磷酸酶,5b,硼替佐米,地塞米松治疗复发性,MM,患者对,骨,代谢标志的,影响,Cancer.,2014;120(5,):618-23.,硼替佐,米对,MBD,临床终点有改善,试验,干预,临床终点,Delforge,et al.,(analysis of VISTA,study),VMP:n=344;,MP:n=338,由于骨病恶化而疾病进展,:VMP=3%;MP=11%,Zangari,et al.,Bortezomib,:,n=16,6/7,名患者（,P0.02,）观察到相比基线骨量,/,总量（通过定量,CT,评估）显著增加,Berno,et al.,Bortezomib,:,n=16,相比基线变化,，腰椎骨密度,T,值,0.36,（基线,0.76,），股骨颈骨,T,值,0.25,（基线,1.31,）,Terpos,et al.,Bortezomib,+dexamethasone,+,zoledronic,acid:,n=27,治疗,8,周后，腰椎骨密度显著增加（平均,SD T,值：,2.591.32,）（,P,0.001,）,Ozaki et al.,Bortezomib,+dexamethasone:,n=14,两名患者溶骨性病变“显著改善”（通过多层螺旋,CT,扫描评估）,Cancer Treat Rev.,2012;38(8,):968-80.,硼替佐米对骨髓瘤患者骨健康的作用,VTD,巩固,方案：显著减少骨吸收,sRANKL,/OPG,在第一治疗阶段即显著降低,CTX,在治疗过程中持续降低,sRANKL,：破骨细胞调节因子；,OPG,：护骨素,sRANKL,/OPG,升高：骨吸收增加,CTX,：,型胶原交联,C,末端,肽，骨,吸收标记物,前瞻性研究，,42,名进行了,ASCT,的,MM,患者，使用硼替佐米,-,沙利度胺,-,地塞米松（,VTD,）巩固治疗,4+4,疗程，其间没有使用双磷酸盐。,Leukemia.,2014;28(4,):928-34.,硼替佐米治疗,MM,的,VISTA,研究：试验设计,682,名年龄,65,岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治,MM,患者,随机、国际多中心、,III,期研究,VMP,（,n=344,）,疗程,1-4,万珂,1.3 mg/m,2,IV:,第,1,4,8,11,22,25,29,32,天,马法兰,9 mg/m,2,和泼尼松,60 mg/m,2,:,第,14,天,疗程,5-9,万珂,1.3 mg/m,2,IV:1,8,22,29,天,马法兰,9 mg/m,2,和泼尼松,60 mg/m,2,:,第,14,天,MP,（,n=338,）,疗程,1-9,马法兰,9 mg/m,2,和泼尼松,60 mg/m,2,:,第,14,天,两组皆为,9 x,6,周疗程（共,54,周）,主要研究终点：,TTP,次要研究终点：,CR,ORR,至缓解时间,DOR,至下次治疗时间（,TNT,）,OS,QoL,San Migue