对新版 GMP 的理解及认识

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,对,10,版,GMP,的理解及认识,原国家食品药品监督管理局药品认证管理中心,梁 之 江,主任药师,药品,GMP,的历史发展,建立,GMP,制度的发展分为三个时期：,*,60,年代为构想时期；,*,70,年代为成熟期，世界上一些国家开始,接受并推行,GMP,；,*,80,年代为飞跃发展阶段，且发生了质的,变化。,我国推行,GMP,工作情况,*1981,年由中国医药工业公司草拟,药品生产管理规范,（试行稿），,1982,年试行；,*,1988,年卫生部公布了我国第一个,GMP,文件，共,14,章,49,条；,*,1992,年经调研，修订正式颁布实施，即,92,年修订版；共,14,章,78,条；,*,1998,年再修订,共,14,章,88,条；,*,2010,年按欧盟及,WHO,标准修订，共,14,章,313,条。,GMP 10,版与,98,版的不同,98,版共,14,章，共计,88,条，有,8,个,附录,（总则、无菌制剂、非无菌制剂、原料,药、生物制品、放射性药品、中药制剂和医,用氧）,；,10,版共,14,章，共计,313,条，有,5,个附录,（无菌药物、原料药、生物制品、血,液制品和中药制剂）,。,GMP 10,版的一些新内容,1.,洁净室（区）的净化级别为,A,、,B,、,C,和,D,，,取消了,30,万级；,2.,洁净室（区）的净化程度要求提供静态数,据，但生产中要求,动态监测,；,3.,增加了,设计确认,，设计确认应当证明厂房、,设施、设备的设计符合预定用途和本规范,要求；,GMP 10,版的一些新内容,4.A,级高风险操作区，单向流系统在其工作,区域必须均匀送风，风速为,0.36-0.54m/s,（指导值）；,5.,洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区,之间的压差应当,不低于,10,帕斯卡,；,6.,纯化水可采用循环，注射用水可采用,70,以上保温循环。,GMP 10,版的一些新内容,第十四章 附则中增加了有关术语的注解,98,版 共,11,项,10,版 共,42,项,GMP 10,版的主要特点,1,、重点细化了软件要求；,2,、强化了文件管理；,3,、吸纳了国际,GMP,先进标准；,4,、引入或明确了一些概念。,重点细化了软件要求,a,、细化软件要求使我国的,GMP,更为系,统、科学和全面；,b,、对,98,版,GMP,中的一些原则性要求,予以细化，使其更具有可操作性，并,尽可能避免歧义。,强化了文件管理,a,、,10,版,GMP,参照欧盟,GMP,基本要求和美国,GMP,中相关要求，对主要文件（如质量标准、,生产工艺规程、批生产记录和批包装记录等）,分门别类具体提出了编写的要求；,b,、对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具,体要求，增加了,违规记录、不规范记录,的操作,难度。,吸纳了国际,GMP,先进标准,10,版,GMP,基本要求和,5,个附录在修订,过程中都参考了国际,GMP,标准，增加了,质,量风险管理、供应商的审计,和,批准、变更控,制、偏差处理,等章节，达到,强化国内企业对,于相关环节的控制和管理的目的。,引入或明确了一些概念,这些概念有的在油品生产企业已得到,推行，有的正在我国一些省份试行。,10,版,GMP,正式颁布后，这些概念将在,我国制药行业中试行。,GMP 10,版的一些新概念,在质量控制与质量保证部分引入或明确,了如下,新概念,：,（,1,）产品放行责任人；,（,2,）质量风险管理；,（,3,）设计确认；,（,4,）变更控制；,（,5,）偏差处理；,GMP 10,版的一些新概念,（,6,）纠正和预防措施（,CAPA,）；,（,7,）超标结果调查（,OOS,）；,（,8,）供应商审计和批准；,（,9,）产品质量回顾分析；,（,10,）持续稳定性考察计划。,产品放行责任人,10,版,GMP,明确规定了,产品放行负责人的,资质、职责,及,独立,性,；,强化了,产品放行的要求,；,增强了质量管理人员的,法律地位,，使,质量管理人员独立履行职责有了,法律保,证,。,什么是质量受权人,质量受权人,是企业质量保证系统的,最高管理者，经,企业法人,代表授权，负,责质量管理活动的实施和监督。,授权,与,受权,质 量 受 权 人,全面理解其职责：,*受权人的主要职责是,产品放行,*受权人不能仅限于批产品的放行，要做好产品放行，必须要关注与产品质量有关的各个方面，考虑质量管理体系的各个要素,*受权人要依赖于一个良好的质量管理体系，依赖于一个专业的质量管理团队。,*受权人不一定要自己完成所有职责，可以将部分职责转授，但,授权不授责,。,质量风险管理,10,版,GMP,提出了质量风险管理的基本要求，,明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识,及经验对质量风险进行评估,，并最终与保护患者,的用药安全为目标相关联。,质量风险管理过程中，,企业努力的程度、形,式和文件应与风险的级别相适应。,什 么 是 风 险,“,风险,”,是危害发生的可能性和严重性的组合。（,ICH Q9,）,ICH,：,人用药品注册技术要求国际协调会,关于风险的几个术语,风险,：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。,风险管理,：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任,务的风险分析、评价和控制。,风险分析,：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、,评价。,风险控制,：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执,行，及执行后结果的评价。（招回、改造、新,品上市,）,风险管理的原则,*,风险管理的评估的最终目的是在于,保护患者的利益。,*质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应,科学合理,，并与,风险的程度相匹配。,质量风险起作用的内容,系统风险,（设施与人）,例如,:,操作风险、环境、设备、设计,体系风险,（组织）,质量体系、控制、测量、法规符合性,过程风险,工艺操作与质量参数,产品风险,（安全性与有效性）,例如：质量,设 计 确 认,某些药品生产企业对于厂房的新建或改造、设备,的选型缺乏充分论证，从而在实施过程中造成投资上,的损失。,10,版在总结以往教训的基础上，对,“,设计确认,”,做出更具体明确的规定，要求企业首先要明确自己的,需求，并对厂房和设备的,设计是否符合需求并符合,GMP,的要求,予以确认，避免盲目性且增加其科学性。,对工程设计的要求,*,药品质量保证体系应包括药品的,设计与,研发,内容,*设计确认（,DQ,）应证明厂房、辅助设施、,设备的,设计符合,GMP,的要求,变 更 控 制,10,版在,“,质量管理,”,一章中专门增加,了,变更控制,一节，对变更提出了,分类管理,的,要求。以此制止企业的随意行为提供了管理,方法，从而与最近药品注册管理中提出的变,更控制要求协同一致，有利于达到,药品生产,监管与药品注册管理共同监管,的目的。,什么是变更控制,对于产品质量有,潜在影响,的改变,(,鉴别、含量、纯,度、生物利用度、法规符合性等）或过程的,可重复性,（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、,文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。,1,、对产品有,潜在的变化,（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）,;,2,、对制造,可重复性,有影响的活动控制。,为什么要进行变更控制,*,确保,标准的权威性,，防止随意变化。,*确保,持续改进,得到了及时有效的执行，并高度,保证变更不会引发不期望的后果。,*从,法规,角度需要进行必要的变更审批程序。,*变更,管理体系,强调,QA,的质量参与力度，履行必,要的调查。,*便于,质量追溯,，进行质量跟踪。,*为,质量信息,系统提供基础信息。,变更控制的范围,适用于：,*,注册批准产品,生产后的任一变更；,*企业内与,生产、质量,相关活动的日常运作活动。,*,制药过程控制,的各方面,1,、规格标准和方法；,2,、生产设备；,3,、公用系统；,4,、材料（标签）；,5,、供应商；,6,、工艺流程。,偏 差 处 理,10,版,GMP,在质量控制与质量保证一章,中增加了,偏差处理,一节，参照,ICH,的,Q7,、美,国,FDA,的,GMP,中相关要求，明确了偏差的定义，,规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认,真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有,效管理方法。,ICH,：,人用药品注册技术要求国际协调会,什么是偏差处理,对在生产过程中出现与标准差异、难以解释,的不符合产品质量要求的缺陷时，,采取慎重而,可靠的处理手段，,对此差异展开调查，并,对结,论和改进措施进行记录和跟踪,的全过程。,需要评估,是否影响产品,各方面,:,*,产品的质量；*纯度；,*产品的安全；*有关法律法规。,*有效性；,偏差处理的目的,*,对不符合要求事件的评价、控制、责任、,文档和解决方法,提供了指导作用,；,*表明不符合要求的问题在产品放行前得到,有效的控制,；,*进行有效的,质量跟踪,；,*积累企业的,知识系统,；,*强化,QA,的,质量管理,。,偏差处理的适用范围,*,在生产、取样、储存或上市产品的检验、原,材料或组分等方面产生的,任何不符合要求的,现象,。,*影响到设施、设备、过程、用于生产及检验,系统和程序等方面的,任何不符合要求的现象,。,*有显著的、不可接受的,产品缺陷,。,偏 差 的 类 型,与,生产工艺,有关的偏差：在生产或,QC,检验,过程中发生的与下列文件或规定不相符的偏,差,:,*,已经批准的批生产记录,;,*,原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准,;,*,生产过程控制标准等。,偏 差 的 类 型,与,生产条件,有关的偏差：与设定的生产条,件不相符的偏差：,*水、电、气（汽）的正常供应；,*设备的正常运行；,计量器具的校验；,环境控制结果；,安全与环境方面条件等。,偏差处理的原则,任何人员必须按照,已经批准的文件,进行管,理和操作；,出现偏差,必须立即报告,并按偏差处理的程,序进行；,严禁隐报,出现偏差现象及产生的原因或未,经批准私自进行偏差处理的情况。,偏 差 的 来 源,设备,/,设施,方面：,*停电；,*未对设备校验；,*以及对设备、设施、系统的环境和微生物监测结果超过标准。,操作人员,方面,：,在生产运行的范围内程序、人员、实际要求或规程。,文件与记录,方面：,不规范的或不完整的记录。,产品,/,物料,方面：,物料或成分不符合标准。,纠正和预防措施（,CAPA,）,10,版,GMP,在质量控制与质量保证一,章中增加了,CAPA,的要求，要求企业,建立纠,正和预防措施系统,，对投诉、产品缺陷、召,回、偏差、自检或外部检查、工艺性能和产,品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预,防措施。调查的深度和形式应与风险的级别,相适应。,什么是纠正与预防措施（,CAPA,）,为防止已出现的,不合格、缺陷,或其它,不希望,发生,的情况的再次发生，消除其直接原因或潜在,原因所采取的办法为,纠正措施,和,预防措施,。,不符合,：,未按规定,的要求或不在预期范围内；,纠正措施,：为,消除已产生,的不符合规定所采取的措施；,预防措施,：为,消除潜在的,不符合规定所采取的措施。,实 施,CAPA,的 意 义,采取纠正和预防措施：,*,消除,实际或潜在的不合格原因；,*采取措施，,防止,类似问题的发生或预防问题,的再次发生；,*,不断地进行改进，提高企业管理水平，是企,业长期发展的必然要求,。,超标结果调查（,OOS,）,修订版,GMP,在质量控制与质量保,证一章中增加了,OOS,调查的要求，要,求企业质量控制实验室应,建立超标调查,的书面规程,，对任何超标结果必须按照,书面规程进行完整的调查，并有相应的,记录，进一步,规范了实验室的操作行为,。,供应商审计和批准,10,版,GMP,基本要求单独设立相关,章节，,明确了在供应商审计和批准方面,具体的要求,，进一步规范了企业供应商考,核体系。,产品质量回顾分析,10,版,GMP,基本要求中引入了,“,产品质量回顾审核,”,的概,念，要