抗真菌药物的应用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Draft : Internal Use Only,Draft : Internal Use Only,Draft : Internal Use Only,Draft : Internal Use Only,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗真菌药物的特点和应用,抗真菌药物的特点和应用,抗真菌药物的作用机制,核苷类似物,-(1,3)-D-,葡聚糖,麦角固醇,多烯,氮唑类,真菌细胞膜,磷脂双分子层,真菌细胞壁,-(1,6)-,葡聚糖,-(1,3)-D-,葡聚糖合成酶,葡聚糖合成抑制剂,细胞核,棘白菌素,抗真菌药物的作用机制 核苷类似物-(1,3)-D-葡聚糖麦,念珠菌的分类,常见有致病意义的念珠菌,白色念珠菌 最常见,热带念珠菌,近平滑念珠菌,光滑念珠菌 氟康唑耐药,唑类的交叉耐药,克柔念珠菌 氟康唑耐药,葡萄牙念珠菌 两性霉素,B,耐药,其他,念珠菌的分类常见有致病意义的念珠菌,广谱的抗真菌活性,90%,侵袭性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起,广谱的抗真菌活性90%侵袭性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起,医学重要的霉菌分类,Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64,霉菌,曲霉菌属,非曲霉菌属,烟曲霉,非烟曲霉,黄曲霉,黑曲霉,土曲霉,镰刀霉,茄病镰刀霉,尖孢镰刀霉,赛多孢属,尖端赛多孢,多育赛多孢,接合菌,根霉属,毛霉属,根毛霉属,梨头霉属,小克银汉霉属,暗色孢霉,链格孢霉属,万氏霉属,双极菌属,弯孢属,医学重要的霉菌分类 霉菌 曲霉菌属 非曲霉菌属 烟曲霉,白念,热带念,近平滑念,克柔念,平滑念,新生隐球菌,荚膜组织胞浆菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,巴西副球孢子菌,卡氏肺孢子,菌,烟曲霉,毛霉,根霉,镰刀霉,各种药物的抗真菌谱比较,真菌,AMB FCZ,ITZ,VCZ,CF,MF,AMB,：二性霉素,B,；,ITZ,：伊曲康唑；,FCZ,：氟康唑；,VCZ,：伏立康唑；,CF,：卡泊芬净；,MF,：米卡芬净,白念各种药物的抗真菌谱比较真菌,棘白菌素类,-,科赛斯,葡聚糖合成抑制剂通过抑制细胞膜中的,（,1,，,3,）葡聚糖合成酶,阻断葡聚糖的合成,由于其作用机制与麦角固醇无关，葡聚糖合成抑制剂因而能与两性霉素,B,及唑类,联用,以治疗感染。,对念珠菌属、曲霉菌属和金罗维氏肺孢子虫有抗菌活性。对夹膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和粗球孢子菌活性差。而对新型隐球菌和接合菌则无活性。,对人体细胞无毒，,副作用少,念珠菌耐药发生少，,药物间相互作用少,棘白菌素类-科赛斯葡聚糖合成抑制剂通过抑制细胞膜中的（1,1-,小时输液,4,以下用药不必调整剂量,4,第,1,天,第,1,天之后,70 mg/,天,* 4,肾功能不全患者,轻度肝功能不全患者,老年人,50 mg/,天,4,4. Data on file, MSD,科赛斯（卡泊芬净）的剂量,1-小时输液4以下用药不必调整剂量4第1天第1天之后70 m,科赛斯适应症,FDA,:,食道及口咽念珠菌病,对其他治疗无效或不耐受的侵袭性曲霉菌病,侵袭性念珠菌病，包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症,对疑似真菌感染的粒减伴发热病人的经验治疗,Data on file, MSD.,科赛斯适应症FDA: Data on file, MSD.,卡泊芬净和米卡芬净的适应症,卡泊芬净和米卡芬净的适应症,真菌细胞膜,真菌细胞膜最主要固醇是,麦角固醇,，人类细胞含有胆固醇,多烯类,：与真菌细胞固醇类形成复合体如两性霉素,B,，与人细胞胆固醇有一定的交叉作用，可作用于人体的细胞膜，产生毒性。肝肾毒性及输液反应。,唑类,：抑制在细胞质中负责麦角固醇合成的,CYP-450,酶，破坏细胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。药物间相互相互作用多，肝功能影响明显。,真菌细胞膜,多烯类,细胞膜,与麦角固醇结合，导致,细胞死亡,强效、广谱抗菌活性。,副作用大,三唑类,细胞膜,抑制负责麦角固醇合成的,CYP-450,酶，破坏细胞膜,同类中，抗菌谱和,抗菌活性差异很大。,副作用多，药物相互作用多，念珠菌交叉耐药,科赛斯,卡泊芬净,细胞壁,抑制葡聚糖合成，破坏,细胞壁结构,广谱抗真菌活性，,联合治疗中有协同作用,耐受性好,制剂,真菌细胞靶位,作用方式,临床意义,CYP-450=,细胞色素,P-450.,总结,-,常用的抗真菌治疗药物,的作用机制比较,多烯类细胞膜与麦角固醇结合，导致强效、广谱抗菌活性。三唑类细,氟康唑,有口服和静脉剂型,治疗,念珠菌,感染,能很好渗入脑脊液，可用于,中枢,真菌感染,主要经,肾脏排泄,，肾功能不全的患者应降低药物剂量。,抗菌谱：新生隐球菌、白色、热带和近平滑念珠菌等有抗菌活性。但,克柔、平滑念珠菌耐药,率高。,氟康唑有口服和静脉剂型,伊曲康唑,口服剂型，胶囊和口服液；静脉剂型,广谱抗菌活性,，包括曲霉菌属、念珠菌属、新生隐球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、组织胞浆菌、巴西副球霉菌和孢子丝菌,对毛霉菌无效,伊曲康唑在,肝脏,代谢，药物间相互作用多,念珠菌株中已发现唑类交叉耐药,伊曲康唑口服剂型，胶囊和口服液；静脉剂型,伏立康唑,伏立康唑是一广谱抗真菌药，,有口服和静脉剂型，对,中枢,真菌感染有效,对念珠菌属（包括氟康唑耐药性菌株克柔或光滑念珠菌等）和新生隐球菌属、曲霉菌属等显示出杀菌活性。,作用于,P450,酶，药物间相互作用多,用法：第一天,6 mg/kg /12hr,，,2,次,/,天 ，以后维持剂量,4,mg/kg /12hr,，,2,次,/,天,2-12,岁儿童：,7mg/kg,，,2,次,/,天,.,或口服,200mgQ12h,伏立康唑伏立康唑是一广谱抗真菌药，,泊沙康唑,新型广谱,三唑类,抗真菌药,具有,广谱,抗菌活性 ，用于治疗和预防侵袭性真菌感染。对念珠菌属、新隐球菌属、曲霉菌属、接合菌属和地方真菌有效,良好的,耐受性，,德国先灵葆雅公司研制,2005,年,10,月,20,日被欧盟和美国,FDA,批准上市。,对曲霉菌和其他真菌都有,杀菌作用,尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效。,泊沙康唑新型广谱三唑类抗真菌药,多烯类,两性霉素,B,多烯类穿透真菌细胞壁，并与真菌细胞膜中麦角固醇结合也可与人类细胞膜中的胆固醇结合,活性谱广泛，,对大多数真菌有抗菌活性,毒性大，尤其是肾毒性及输注相关的反应,脂型肾毒性有所改善,多烯类 两性霉素B多烯类穿透真菌细胞壁，并与真菌细胞膜中麦,抗菌谱的比较,两性霉素,B,：,念珠菌属，曲霉菌属，新生隐球菌， 皮炎芽生菌属，夹膜组织胞浆菌，球孢子菌属，巴西酿母菌，马氏青霉菌。毛霉菌属季也蒙和葡萄牙念珠菌，,土曲霉菌不敏感，镰刀菌耐药常见，,治疗曲霉菌常需要高剂量,卡泊芬净：,曲霉菌属，念珠菌（,近平滑相对较弱。业已报道治疗过程中出现念珠菌耐药,），对肺孢子虫有活性，,对隐球菌和接合菌无活性,伊曲康唑：,曲霉菌属，念珠菌（,光滑和克柔敏感性较低），,毛孢子菌属，地霉菌属，新型隐球菌，芽生菌属，组织胞浆菌属，波伊德假霉样真菌，马尼菲青霉菌；,不能抑制：接合菌纲（根霉，毛霉），镰刀菌，足放线病菌,伏立康唑抗菌谱：,念珠菌属，曲霉菌属，镰刀菌，足放线病菌，其它包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。,接合菌无活性,抗菌谱的比较两性霉素B：卡泊芬净：伊曲康唑：伏立康唑抗菌谱：,抗真菌药物抗霉菌活性,无活性；,+/,可能有活性；,+,有活性，三线（至少临床有效）,+,有活性，二线（作用稍差）；,+,有活性，一线（常常有效）,抗真菌药物抗霉菌活性无活性；+/可能有活性； +,抗真菌药物的组织分布,Mattiuzzi G.BR J Heamatol 2005 131:287,抗真菌药物的组织分布Mattiuzzi G.BR J Hea,抗真菌药物口服剂型的比较,*,产品说明书,起效,迅速,起效速度和蛋白结合率以及分子大小有关,e,伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为,600mg/dX3,天，随后,400mg/d,。,虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，,但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。,抗真菌药物口服剂型的比较*产品说明书起效起效速度和蛋白结合率,a,大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。,b,备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者,c,已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。,d,泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。,e,伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为,600mg/dX3,天，随后,400mg/d,。,虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。,侵袭性肺曲霉病治疗指南,a 大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时,曲霉病治疗指南,曲霉病治疗指南,伏立康唑作为,中枢神经系统曲霉病,的初始系统性治疗,(A-II).,对伏,立,康唑不能耐受或治疗无效的患者,推荐伊曲康唑、泊沙康唑或,LFAB(B-III).,有联合应用伏立康唑和卡泊芬净治疗中枢神经系统曲霉病的,但至今为止只有很少数据,.,外科切除病灶可以改善预后,.,积极处理邻近组织的感染如鼻窦或椎体感染也是治疗的一个重要部分,.,对,CNS,曲霉病,不推荐,鞘内注射或病灶内注射抗真菌药物,(B-III).,硬膜外曲霉是,CNS,曲霉病的一种少见表现,通常起源于椎体脓肿向硬脑膜侵犯,.,它的标准治疗方案为系统性抗真菌治疗和外科引流,.,曲霉病治疗指南,-CNS,感染,伏立康唑作为中枢神经系统曲霉病的初始系统性治疗(A-II).,在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌,治疗,(A-I).,推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始,治疗,(A-I).,补救治疗,的药物包括,LFABs(A-II),、帕沙康唑,(B-II),、伊曲康唑,(B-II),、,卡泊芬净,(B-II),或米卡芬净,(B-II).,需在明确诊断的情况下进行补救治疗,.,然而,在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺,曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑,作为补救治疗,.,由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗,(B-II).,对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功,至关重要的一点,是逆转免疫缺陷状态,(,如减少,皮质激素的剂量,),或从粒缺中恢复,.,侵袭性肺曲霉病治疗指南,在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的,2009IDSA,指南念珠菌病的推荐治疗疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗,2009IDSA指南念珠菌病的推荐治疗疑似为念珠菌病的经验,2009IDSA,指南念珠菌病的推荐治疗念珠菌血症,*,棘白菌素成人治疗剂量,:,阿尼芬净,200mg+100mg Qd;,卡泊芬净,70mg+50mg Qd;,米卡芬净,100mg Qd,2009IDSA指南念珠菌病的推荐治疗念珠菌血症*棘白菌素成,Maximilian Christopeit,. Co-medication of Caspofungin acetate and Cyclosporin A after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation leads to negligible hepatotoxicity.,Mycoses,2008 19-24,药物相互作用显著,Maximilian Christopeit,. Co-me,理想抗真菌药物,抗菌谱足够覆盖可能的病原体,临床疗效确切,安全性良好,无显著的药物相互作用,耐药选择性低,剂量方便,治疗费用低,理想抗真菌药物抗菌谱足够覆盖可能的病原体,理想抗真菌药物,抗菌谱足够覆盖可能的病原体,临床疗效确切,安全性良好,无显著的药物相互作用,耐药选择性低,剂量方便,治疗费用低,理想抗真菌药物抗菌谱足够覆盖可能的病原体,谢 谢！,谢 谢！,