药代动力学参数的计算问题孙瑞元四

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药代动力学参数的计算,(j sun),问题,孙瑞元,上海中医药大学药物临床评价(pngji)中心,安徽药物临床评价中心,Tel:0553-3366199,Email:sunruiyuan1221cn,/DrugC,第一页，共二十七页。,一 药代动力学的一般计算(j sun)问题 1 计算软件 国外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis等.数据严谨全面.要求用户选择数学模型,并给出初值.国内:DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1等.人性化高,切合实用.根据数据特点自动选择数学模型.首先用残差法自动计算初值.给出3种房室3种权重,共9种计算结果及图形.提示其中二种最正确结果,以便选用.注意:合法性,合理性,公认性.,第二页，共二十七页。,2 评价指标(权重的意义)权重涉及曲线拟合的目标函数,误差平方和最小时,点线拟合最好(最小二乘方原那么)PT曲线有C-T曲线及lnC-T两种.1)相对误差(xin du w ch)平方和(RE)RE=(-)2=(C-Ce)2*1/C2 W=1/C2(1/CC):反映lnC-T曲线的拟合情况.C=0,或Ce0为时,应校正为Cmin/100.以免分母为0 100差10与1差0.1的重要性相同(相对误差均为10%),故照顾低浓度点多,T1/2较准确,峰点误差较大.,C,C-Ce,第三页，共二十七页。,2)绝对误差平方和(AE)AE=(C-Ce)2=(C-Ce)*12 W=1:反映C-T曲线的拟合情况.100差1 与 1差1 的重要性相同(绝对误差均为1),故照顾高浓度点多,峰点较准确,T1/2误差较大.3)权重取1/C 是折中方法,缺乏数学意义,较少用.4)权重取1/SD SD大那么数据误差大,权重应较小,思路合理,但一条曲线无法(wf)计算SD,故只用于于群体药代学.注意:权重不同,所得参数也可能有差异.因此同批资料应采用同一房室数及同一权重.,第四页，共二十七页。,3 数据处理中的问题 异常点可考虑不用,该点要加括号,并说明理由 每条曲线中只能有一个点不用.1)离群值:同时间点的 M2.5SD 之外者,可加(不用).但该点在前后点之中间者,那么应留用.2)中间缺失(qu sh)数据:如凝血,溶血,或测不出.允许说明理由,该点加括号,不用.3)滞后现象:肠道吸收,缓释制剂崩解过慢.滞后时间(lagT)是药代学参数之一.严格地说,所有药物均有一定的滞后.,第五页，共二十七页。,4)尾点反跳:,尾点对终末半衰期影响很大,反跳点宁可不用,5)尾点测不出,:尾点血浓低于最低限LLOQ时 不应当,(yngdng),作零,也不应只用有数据的组进行平均.应由终末端钭率zeta按lnC-T回归求推算值Cnz Cnz LLOQ时用LLOQ为预期值 Cnz 低限,取低限值,推算,(tu sun),点 低限,取推算点,不计该点不妥相当于取均数,平台假象,用均数出现平台假象,离群值,可不计,未测出之点,可测出之点,最低检出限 LLOQ,滞后现象,尾点反跳,推算点,第七页，共二十七页。,4 房室模型,1)一级参数,拟合,(n h),数学模型所用的参数,宏参数(MacroMath),易算初值,静注及静滴 非静注,一室 K,ke,ke,G,ka,二室 A,B,A,B,G,ka,三室 A,B,G,一般不用三室,C=A*e,-t,+B*e,-t,(+G*e,-t,)-G*e,-kat,微参数(MicroMath),k,10,k,21,k,12,k,13,k,31,ka,V 难算初值,ka,k,10,k,12,k,21,k,31,k,13,V,1,V,2,V,3,第八页，共二十七页。,2)二级参数 由一级参数计算所得的参数 V,CL (非静注时,吸收分值F未知,改用V/F,CL/F)lagT (非静注时,严格地说,总有滞后时间)AUC(0-t),AUC(0-)(根据方程由积分法算出)RE,AE,R2,AIC,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2ka,3)扩充的参数 AUC%(AUC(0-t)占AUC(0-)的百分比)R:C/Ce(实测C与拟合C的相关系数)C0 (根据方程算出的零时血药浓度)SBC (施贝氏判据)注意:AUC.AUCi 由于算法(sun f)不同,常有一定差异.,第九页，共二十七页。,5 统计矩1)传统(chuntng)参数,注,注意勿与,房,房室参数混,淆,淆.Cmax,Tmax,AUC实,测,测值,单纯,梯,梯形法simplextrapezoidAUC(0-t)=,(C2+C1)(t2-t1)/2AUC(0-,)=AUC(0-t)+尾,面,面积(Cn/z)MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT)2)扩充参,数,数 尾点异,常,常时NOLIN对zeta(z),进,进行了校正.,现,现加符,号,号z,以免,与,与统计矩传,统,统参数混淆.z(zeta),Nz (,终,终末速率常,数,数,及其组,合,合号)Cnz,t1/2z(终末点,血,血药浓度及,其,其半衰期)AUCz,AUCzi,AUCz%(,用,用z计算的AUC及AUCz/AUCzi的%)Vz,CLz(,用,用z计算的,表,表观容积及,去,去除率)LTs,kas(统计矩,估,估算的lagT,ka)C0s,Ns(统,计,计矩估算零,时,时血药浓度,及其组合,号,号),第十页，共,二,二十七页。,3)统计矩,校,校正的zeta及Nzzeta终末,速,速率常数:NOLIN用最后5点目测估,算,算DAS用,最,最后5点各,种,种组合(z,h),即,即23,124,125,134,135,145,234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345.,在,在此15种组合(zh),中,中取相关系,数,数最大者,终,终末端,最,最正确组合,号,号为Nz,终,终末端,钭,钭率为z(zeta),终,终末,端,端半衰期为t1/2z,推,推,算,算的终末点,浓,浓度为Cnz AUC的尾区,面,面积为Cnz/z4)lagTs,C0s,及,及其组合号Ns,用,用前,端,端2-4点,估,估算Tlag或C0,x,第十,一,一页,，,，共,二,二十,七,七页,。,。,5,曲,曲线,下,下面,积,积AUC,的,的计,算,算,1),统,统,计,计矩,梯形,法,法计,算,算,AUCz,(0-t),注,意,意前,端,端C0s,lagTs,加,加,尾,尾得AUCz,(0-),(=AUCz,(0-t),+Cnz/z),2),房,房,室,室法AUC,(0-t),AUCz,(0-),用由,方,方程,用,用积,分,分法,计,计算.AUC,(0-t),AUCz,(0-),据NOLIN,用,房,房室,拟,拟合,(n,h),浓度,以,以,梯,梯形,法,法计,算,算AUC,(0-t),加,尾得AUCp,(0-),(=AUCp,(0-t),+Cnp/,)AUC,根据NOLIN方,式,式,用,用房,室,室拟,合,合浓,度,度以,梯,梯形,法,法计,算,算AUC,(0-t),加z,尾,尾得AUC,(0-),(=AUC,(0-t),+Cnp/zeta),第十,二,二页,，,，共,二,二十,七,七页,。,。,曲线,(q,xin),下面,积,积AUC,尾点,取,取拟,合,合,(n,h),值实,测,测值,易,易出,错,错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端,应,应为Tlag,不一,定,定,(y,d,ng),是零,更不,可,可不,计,计,最后3-5点,定,定z,尾点,取,取拟,合,合值,实,实测,值,值易,出,出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端,应,应为Tlag,不一,定,定是,零,零,更不,可,可不,计,计,最后3-5点,定,定z,尾点,取,取拟,合,合值,实,实测,值,值易,出,出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端,应,应为Tlag,不一,定,定是,零,零,更不,可,可不,计,计,最后3-5点,定,定z,尾点,取,取拟,合,合值,实,实测,值,值易,出,出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag,不一定是,零,零,更不可不,计,计,最后3-5点定z,尾点取拟,合,合值实测,值,值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag,不一定是,零,零,更不可不,计,计,最后3-5点定z,尾点取拟,合,合值实测,值,值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag,不一定是,零,零,更不可不,计,计,最后3-5点定z,尾点取拟,合,合值实测,值,值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag,不一定是,零,零,更不可不,计,计,最后3-5点定z,尾点取拟,合,合值实测,值,值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag,不一定是,零,零,更不可不,计,计,最后3-5点定z,尾点取拟,合,合值实测,值,值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag,不一定是,零,零,更不可不,计,计,最后3-5点定z,尾点取拟,合,合值实测,值,值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag,不一定是,零,零,更不可不,计,计,最后3-5点定z,尾点取拟,合,合值实测,值,值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag,不一定是,零,零,更不可不,计,计,最后3-5点定z,尾点取拟,合,合值实测,值,值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag,不一定是,零,零,更不可不,计,计,最后3-5点定z,尾点取拟,合,合值实测,值,值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应,为,为Tlag,不一定,是,是零,更不可,不,不计,最后3-5点,定,定z,尾点取,拟,拟合值,实,实测值,易,易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应,为,为Tlag,不一定,是,是零,更不可,不,不计,最后3-5点,定,定z,尾点取,拟,拟合值,实,实测值,易,易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应,为,为Tlag,不一定,是,是零,更不可,不,不计,最后3-5点,定,定z,尾点取,拟,拟合值,实,实测值,易,易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应,为,为Tlag,不一定,是,是零,更不可,不,不计,最后3-5点,定,定z,尾点取,拟,拟合值,实,实测值,易,易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应,为,为Tlag,不一定,是,是零,更不可,不,不计,最后3-5点,定,定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag,不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,