胆碱受体激动药和作课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,完全拟胆碱药 （,M,、,N-R,均可兴奋,）,（,Acetylcholine,乙酰胆碱,可分为,Carbachol,卡巴胆碱）,M-R,激动药,（,Pilocarpine,毛果芸香碱）,1,胆碱受体激动药,They act directly at the acetylcholine receptor,N-R,激动药,（,Nicotine,烟碱）,直接兴奋（激动）效应器细胞膜上的,M-R,和,N-R,，,产生,M-,样或,N-,样作用,Pharmacologic effects,乙酰胆碱（,Acetylcholine,Ach,）,（,CH,3,）,3,N,+,CH,2,CH,2,OCOCH,3,Pharmacokinetic Features,Rapidly hydrolyzed by,ChE,poor lipid solubility;duration of action 5-30 seconds,M,、,N,胆碱受体激动药,M,样作用（小剂量）,心血管,：,心脏抑制，血管扩张,（,心率,、血压,、心音,）,平滑肌,：,使支气管、胃肠道、胆道、泌尿道、子宫平滑肌收缩（,腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺水肿,等,）,眼,：,瞳孔括约肌和睫状肌收缩,(,缩瞳、眼痛、视力模糊,),腺体,：,支气管腺、汗腺、唾液腺分泌增加,（,流泪、流涎、盗汗,）,N,样作用（剂量稍大时）,（,1,）兴奋,N,1,-R,：,相当于全部植物神经节兴奋所产生的作用,综合结果复杂,其中，胃肠道、膀胱、腺体的,N,支配以胆碱能,N,占优势（,胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加,）；,心血管以肾上腺素能,N,占优势（,心肌收缩、小血管收缩、,BP,）,（,2,）兴奋,N,2,-R,骨骼肌收缩加强，大剂量引起肌肉震颤，抽搐,（,CH,3,）,3,N,+,CH,2,CH,2,O,CONH,2,卡巴胆碱（,Carbacholine,）,Effects,：,类似于,Ach,，,作用于全部,M,和,N,受体。,Clinical Use:,青光眼,（,glaucoma,）,0.5,1.5%,滴眼液,。,（,CH,3,）,3,N,+,CH,2,CH,2,O,COCH,3,(Ach),Features,：,不易被,ChE,水解，作用持久，口服有效。但不良反应多。,青光眼（,glaucoma,）,症状：,眼球胀痛，视力急剧下降及同侧偏头痛，恶心、呕吐、体温增高和脉搏加速；球结膜充血、角膜水肿、前房极浅、瞳孔变大、晶体混浊、眼压高、眼球坚硬如石。,原发性青光眼,眼内压增高的原因？,由于房水排出系统出现某种病理改变，使房水排出受阻。,继发性青光眼,眼内压力或间断或持续升高的一种眼病。,毛果芸香碱（,Pilocarpine,）,属于叔胺化合物，水溶液稳定。,M-,受体激动药,Pharmacological effects,直接激活节后胆碱能神经支配的效应器上的,M-R,，,产生,M-,样作用。,特点：,对眼和腺体的作用明显，对心血管系统,作用强度弱。,1,.,瞳孔缩小,(,miosis,):,兴奋括约肌上的,M-R,，环状,肌收缩，瞳孔缩小,2.,降低眼内压,(depressing eye pressure),眼房水由睫状肌上皮细胞分泌及虹膜后房面血管渗出产生,由后房经瞳孔入前房到达前房角间隙经滤帘流入巩膜静脉窦入眼球壁外,V,Pilocarpine,：,使虹膜向中心拉紧,致虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水回流眼压,3.,睫状肌痉挛,(,cyclospasm,),：,4.,腺体分泌 汗腺和唾液腺,5.,平滑肌 消化道和呼吸道,Clinical Usages,1,.,治疗青光眼,(,glaucoma,),2.,防治虹膜睫状体炎,与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。,使用时压迫内眦,开角型青光眼,（慢性单纯性青光眼）也可用。病因：巩膜静脉窦变性、硬化。,Pilocarpine,可通过扩张巩膜静脉窦周围血管，收缩睫状肌，使滤帘结构有所改变，房水循环通畅。,闭角型青光眼,（急性或慢性充血性青光眼）效果好。病因,:,前房角狭窄，房水回流受阻。,Pilocarpine,对症。,MW=8,万,酶蛋白，分子表面有两个与,Ach,结合部位,:1,）阴离子结合部位（负电性）,2,）酯解部位（亲核性）,真性胆碱酯酶,（,Acetylcholinesterase,）,假性胆碱酯酶,(Pseudo-cholinesterase),2,间接拟胆碱药,胆碱酯酶抑制剂,cholinesterase,They act indirectly through inhibition of cholinesterase,Ach-,AchE,复合物,胆碱,+,乙酰化,AchE,乙酸,+,AchE,（,重新复活）,水 解,过 程,Mechanisms of action,Neostigmine,与,Ach,竞争性地与,ChE,结合，之后分解形成,二甲氨基甲酰化胆碱酯酶,，水解较慢（为乙酰化,ChE,的百万分之一），,ChE,复活时间延长，,Ach,的水解因而受阻，作用增强，产生拟,Ach,作用。,新斯的明（,Neostigmine,）,季铵，口服吸收不规则，不易通过血脑屏障，中枢作用弱。,易逆性胆碱酯酶抑制剂,Pharmacological effects,Neostigmine,表现为,Ach,全部作用，但有强弱之分：,1,对心血管、支气管平滑肌、眼、腺体,作用弱；,2,兴奋胃肠道、膀胱平滑肌作用强；,3,兴奋骨骼肌作用最强。,因为,（,1,）,间接作用（抑制,Ach,水解，使,Ach,）；,（,2,）促,Ach,从,N,末梢释放,;,（,3,）直接作用于运动,N,终板膜上的,N,2,R,为何,Neostigmine,兴奋骨骼肌作用最强？,重症肌无力？,运动,N,肌肉传递功能障碍性疾病（突触部位存在抗胆碱,R,的抗体，使与,Ach,结合,R,数目下降，为自身免疫性疾病）。,1.,治疗重症肌无力,Clinical Usages,症状：,骨骼肌进行性肌无力，眼睑下垂，咀嚼和吞咽困难，肢体无力，严重时呼吸困难。,表现为上腹部不适，心动过缓，肌束颤动，肌无力加重。,原因：,ChE,抑制过度，运动,N,终板处,Ach,堆积过多，产生持久的去极化，致,N-M,传导阻滞，加重肌无力。,掌握剂量，以免因过量引起胆碱能危象,注意事项,问题？,如何诊断鉴别剂量不够产生的肌无力和由于用量过大产生的肌无力？,用,腾喜龙（,Edrphonium,）,，,此药也为,AchE,抑制药，但作用快，持续时间短，对,N-M,选择性高。,用,腾喜龙,后,肌无力改善，示剂量还小,肌无力加重，示剂量过大,2.,手术后腹气胀和尿潴留,增加胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，促进排气、排尿,3.,阵发性室上性心动过速,通过拟胆碱作用使,HR,4.,肌松药过量中毒解救,非除极化型肌松药,筒箭毒碱过量中毒解救,5.,阿托品中毒解救,对抗阿托品中毒时的外周作用。因有季铵结构，不通过血脑屏障，对,CNS,症状无效。,难逆性胆碱酯酶抑制剂,有机磷酸酯类,(,Organophosphates),农用杀虫剂：,1059,、,敌百虫、敌敌畏、乐果、,甲拌磷、对硫磷、内吸磷等；,化学毒气：,塔朋、沙林、,梭曼等；,有机溶剂：,增塑剂等,Organophosphates,可通过皮肤、呼吸道（吸入蒸汽、气溶胶）及消化道（误食污染物）吸收。,Organophosphate,的,磷原子,与,ChE,酯解部位的,丝氨酸上羟基,结合，形成难以水解的,磷酰化胆碱酯酶,，使,ChE,失去水解,Ach,的能力，,Ach,在体内堆积，引起中毒症状。,中毒机制,未及早应用胆碱酯酶复活药，在数分、数小时内形成,单烷氧基磷酰化胆碱酯酶,。称为“,酶的老化,(aging),”,作用,中毒表现,兴奋虹膜括约肌，睫状肌 眼痛、缩瞳,促进腺体分泌 流涎、流泪、出汗、支气管,腺体分泌增加,兴奋平滑肌：,呼吸道,支气管痉挛、呼吸困难、,肺水肿,胃肠道,恶心、呕吐、腹痛、,腹泻、大便失禁,膀胱,小便失禁,心脏抑制 心率减慢,血管扩张 血压下降,（最终效应看综合结果）,Muscarinic,signs,中毒症状,兴奋,N1-R,：,心动过速，血压升高,兴奋,N2-R,：,肌肉震颤、抽搐，严重时肌无力及麻痹,Nicotinic signs,CNS signs,先兴奋后抑制,表现：,不安、失眠、震颤、谵妄、昏迷、呼吸抑制、循环衰竭,轻、中、重度中毒表现,急性中毒：,轻、中度中毒,-,分别表现,M,样,M,样,+N,样症状,重度中毒表现,-M+N,样症状,+,中枢神经系统症状。,死亡原因,-,主要由于呼吸中枢麻痹，而呼吸道阻 塞引起窒息、呼吸肌麻痹、肺水肿等均能促进死亡。个别病人也可出现循环衰竭。,中毒解救原则：,解救,Organophosphates,急性中毒，临床用药应遵循“及早用药、合并用药、首次足量、重复用药”的原则，方能取得良好疗效。,1.,迅速清除毒物，避免继续吸收,有机磷中毒病势凶猛，发展快，同时磷酰化,AChE,有“老化”过程，故治疗愈早，疗效越好。,移出现场：,皮肤吸收：,则立即用肥皂水清洗皮肤以消除毒物，然后进行对症治疗。,经口中毒者,：可用,2,碳酸氢钠或,1,食盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，然后再用硫酸镁导泻。,眼部,中毒：,2,碳酸氢钠或,0.9,食盐水冲洗。,注意：,遇敌百虫口服中毒，不能用碱性,溶液洗胃，因会转变为敌敌畏；,对硫磷口服中毒，不能用高锰酸钾洗,胃，会变为对氧磷，毒性加大。,2.M,胆碱受体阻断药,阿托品,(atropine),能迅速解除,organophosphates,中毒的,M,样症状和体征,，也能解除部分,中枢神经系统,中毒症状，兴奋呼吸中枢，使患者苏醒。大剂量,atropine,还能阻断神经节的,N1,受体,，可对抗,organophosphates,对神经节的兴奋作用。,阿托品使用原则,：,及早、足量、反复,地,注射以缓解中毒症状。,对,轻度,中毒者可肌内注射,0.51.0mg,，,每日,23,次；对,中度,中毒者，可肌内注射或静脉注射，每次,1,一,2mg,，,每,0.52h 1,次，待病情好转后，再酌情减量。,对,重度,中毒者，“阿托品化”,一般可静脉注射,13mg,，每,1530min 1,次，直至,M,样中毒症状缓解并出现轻度,atropine,化，如,出现散瞳、颜面潮红、心率加快、口干、轻度躁动不安等表现后,，改为每,30,一,60min,肌內注射,lmg,，,并维持轻度阿托品化,824h,。,3.,用,胆碱酯酶复活剂,-,及早应用，否则酶“老化”,3,胆碱酯酶复活剂,常用药：,碘解磷定、氯磷定、双复磷,分子中,季铵氮,正电荷，与磷酰化,ChE,的阴离子部位结合（静电引力结合），,肟基,与磷酰化,ChE,的磷酰基结合，生成,磷酰化胆碱酯酶和解磷定的复合物,，后裂解成磷酰化解磷定（争夺下磷酰基），由尿排出。碘解磷定还可与体内游离的有机磷酸酯结合，形成无毒的,磷酰化解磷定,胆碱酯酶重新恢复水解,Ach,的功能。,碘解磷定,(PAM),的,药理作用：,Clinical Usages,用于中度和重度,Organophosphates,中毒解救,。,用药原则,及早、足量、反复,不良反应,少见，,iv,过快可出现视力模糊，眩晕，恶心，呕吐，心动过速等。,氯解磷定（,Pralidoxime,chloride,）,作用、用途与,PAM,相似。,优点：,水溶性高，溶液较稳定，可,im,或,iv,。,双复磷（,obidoxime,）,含两个肟基，作用强而持久。,优点：,兼有阿托品样作用；通过,BBB,，,对中枢症状有效。,Thank you!,