国际基因治疗领域发展的历程和趋势优质课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,国际基因治疗领域发展的历程和趋势,世界基因治疗发展三大阶段,1990-2002年，各种转导方式和适应症应用的研发和临床试验；,2003-2012年，世界第一个基因治疗药上市到第二个药批准上市；,2013年-将来，更为安全、有效、产业化发展；市场的接受度更深入广泛。,国际基因治疗领域的大事记,1990,年：美国,FDA,批准的,ADA-SCID,临床试验；,1999,年：美国,Jesse Jelsinger AdOTC,试验事故；,2002,年：重组逆转录病毒证实诱发白血病；,2003,年：中国,SFDA,批准,Adp53,（今又生）；,2004,年：中国,SFDA,批准,H101,（安科瑞）；,2010,年：重组,AAV,用于治疗视网膜病变；,2011,年：重组,AAV,用于表达血友病,FIX,因子；,2012,年：欧洲,EMA,批准,Glybera AAV1,脂蛋白酶；,2015,年：美国,FDA,批准,Imlygic,（,T-VEC,）,融瘤病毒。,中国在基因治疗领域的特殊地位,中国领先世界,10,年,基因治疗临床试验的全球分布,中国,1.5%,基因治疗新药研发的载体分布,临床新药研发注册,IND,基因载体类型,*Measles,VSV,reovirus,polio,VEE(oncolytic viruses),基因治疗临床试验类型的变化,经过,10,年的发展：抗癌治疗的临床试验成主流,基因治疗国际区域性合作,JSGT,1995,KSGCT,AGTS,CGTS 2013,-,-,ESGCT,ASGCT,亚太地区,基因治疗协会,Asia-Pacific area,中国基因治疗临床发展的主线,1970,年代吴旻教授：基因治疗遗传性疾病。,1991,年，薛京伦教授：,B,型血友病临床试验。,1998,年，张维维偕彭朝晖：,Adp53,在中国临床试验。,2003,年，国家一类新药：“今又生”（深圳赛百诺）。,2004,年，胡放团队的上海三维的“,H101,”上市。,2005,年，吴祖泽团队的,AdHGF,临床试验。,2006,年，黄文林团队“重组人内皮抑素腺病毒,E10A,”。,2013,年，中国基因治疗协会成立。,删除早,1/,早,3+,早,2A,ts,删除早,1/,早,3/,早,4,删除早,1,辅助腺病毒,293,细胞,早,1/,早,4,细胞,293,细胞,早,1/,早,2A/,早,4,细胞,删除早,1/,早,2A/,早,3/,早,4,删除早,1/,早,3,A549E1,超级腺病毒载体,野生型（有复制力的腺病毒,RCA,）,重组腺病毒载体发展的基本类型,重组腺病毒载体发展的路线及应用,Adp53,第一代产品,融瘤性,重组腺病毒,治疗性,疫苗,辅助系统,其他疾病感染炎症,实体瘤乳腺癌,超大容量,载体,其他类别的疾病,遗传病感染性疾病,其他肿瘤等,实体瘤前列腺癌症,12,肿瘤抑制基因p53变异的临床意义,A,40%decrease in,survival,in,5 years,p53,正常型,p53,突变型,204,例病人的资料分析,P53,腺病毒感染细胞,重组人P53腺病毒的创制和检验,重组人,P53,腺病毒,“,今又生,”,基因结构,重组腺病毒的抗癌机理和综合效果,肿瘤细胞,重组人,p53,腺病毒感染肿瘤细胞,细胞生长抑制,基因损伤修复,血管生长抑制,细胞凋亡,直,接,效,果,腺病毒的,免疫刺激和诱导,p53,基因转导,傍侧效应,放、化、热疗的,协同治疗效果,间接效果,15,1994,年,6,月,世界日报,华裔基因医药科学家张维维博士发明和研制重组人,p53,腺病毒，在美国率先取得肿瘤基因治疗临床试验许可。,10,年后成为“世界第一个上市的肿瘤基因治疗药”,美国临床研发,始于,1994,年,1996,年,国家科委,生命技术,发展中心,成立海外,生物小组,张维维,任组长,张维维,沈纯,李毅,郭亚军,彭朝晖,翟增全,向中国引进,“重组人,P53,腺病毒”,中国,SFDA,颁发,新药证书,：,“,重组人,P53,腺病毒注射液,”,。,1998-2003“今又生”的研发,重组人p53腺病毒临床试验报告-1,二期临床试验,:,p53+,放疗,仅用放疗,P value,完全反应（,CR,）,64%,19%,0.01,部分反应（,PR,）,29%,60%,0.01,反应率（,RR,）,93%,79%,0.05,5,年总成活率（平均值）,66.7%,59.2%,0.05,5,年无疾病进展（平均值）,58.7%,47.0%,0.05,多中心、随机对照、开放标签试验,135,位晚期（,III/IV,期）头颈部肿瘤、其中,85%,是鼻咽癌,重组人,p53,腺病毒,+,放疗与仅用放疗的比较,重组人p53腺病毒临床试验报告-2,三期临床试验,:,多中心、随机对照、开放标签试验；,400,位晚期（,III/IV,期）鼻咽癌,剂量组：,p53,重组腺病毒,+,放疗,300,人；仅用放疗,100,人,p53+,放疗,仅用放疗,P value,完全反应（,CR,）,38%,25%,0.01,部分反应（,PR,）,55%,54%,-,稳定（,SD,）,6%,9%,-,进展（,PD,）,1%,12%,0.05,反应率（,RR=CR+PR,）,93%,79%,0.05,获益率（,BR=CR+PR+SD,）,99%,88%,0.05,重组腺病毒的安全性和副作用,腺病毒是,DNA,病毒、自然状态引起自限性的感冒；,腺病毒的感染不侵犯细胞的基因组系统，无三致毒性；,重组腺病毒的复制启动基因,E1,区被,p53,基因置换，只能在体外的生产细胞（,293,细胞）内繁殖放大，在人体细胞不会复制繁殖；,临床应用重组腺病毒的常见副作用是一过性发热；,超大量的重组腺病毒静脉内注射，可以引起肝损伤，导致转氨酶升高、血小板下降等副作用；,总体上看，重组腺病毒临床应用超过,5,万例，没有严重副作用报道。因此，重组腺病毒的临床应用是安全的。,今又生治疗乳腺癌（典型病例）,马来西亚患者,Chen Kim Len,，女性，,46,岁,主因“发现右侧乳腺肿物,1,年余。”,2009,年,7,月发现右侧外下象限内乳腺肿物，质硬，活动度差，就诊于当地医院查乳腺超声示右侧乳腺占位，大小为,1.8X3.0X3.2cm,，后行针吸活检术示浸润性导管癌,II,级，诊断为右侧乳腺癌。,患者拒绝手术及化疗，仅行中医治疗。于,2010,年,3,月患者复查乳腺超声示右侧乳腺占位，大小为,4X5cm,，较前明显增大，伴右侧腋窝淋巴结肿大，大小为,1.3X0.7cm,，考虑为淋巴结转移。此后未行任何治疗。,2010.12.10,开始瘤体注射“今又生”（重组人,p53,腺病毒注射液）,1X10,12,vp/,次,X10,次，每三天一次。,联合化疗、局部热疗、中药、免疫等综合抗肿瘤治疗。,今又生治疗乳腺癌（典型病例）,治疗,2,周期后,治疗前,治疗,4,周期后,治疗,6,周期后,总共治疗了,6,个周期,今又生的临床应用结论,“今又生”入市,10,年来，在研发与临床应用领域已获得了有益的科技示范和医用价值。大量的临床应用及数据显示，与化疗、放疗等传统治疗方法相比，具有相对毒副作用小、疗效显著等优势。,“今又生”迄今已有超过,300,多家医疗机构的应用，累计治疗的肿瘤患者数已达,5,万多例，其中包括,5000,多名来自全世界,50,多个国家的肿瘤患者，创造了全世界最大的基因治疗人群。,“今又生”治疗肿瘤的,6,年生存率数据，已在国际肿瘤专业权威杂志,Journal of Clinical Oncology,（,IF 15.9,）发表。,前全国人大常委会副委员长、中国工程院院士桑国卫说：“今又生创造了两个世界第一，世界上第一个基因治疗药；以及世界上第一个基因治疗的,5,年随访结果问世”,。,我国,2003,年率先批准,重组人,p53,腺病毒,“今又生”,上市。,2004,年又批准,融瘤型重组腺病毒,H101,上市。,2014,年,“,重组人内皮抑素腺病毒注射液,E10A,”,正在,III,期临床试验。,世界正在兴起新一轮的基因治疗浪潮,2012,年，欧洲,EMA,批准,脂蛋白酶缺失遗传病基因治疗药,（,Glybera,）。,2015,年，美国,FDA,批准,重组人,GM-CSF,单纯疱疹病毒治疗黑色素瘤,（,Imlygic,）。,保持我国基因治疗临床应用的领先,基因治疗的发展前沿和前景,CAR-T,细胞,诱导性多功能干细胞,iPS,基因编辑系统,CRISPR/Cpf1,重组病毒载体,腺病毒,AAV,HSP,Lenti,基因分子,质粒,RNAi,Antisense,Dr.Xiangming Fang,（方向明 博士,),Dr.Ramon Alemany,Dr.Jack A.Roth,Dr.Robert E.Sobol,Dr.Chu-Tse Wu,（吴祖泽 院士）,美国安德森癌症中心,美国百特医疗公司,美国基因治疗之星公司,中国军事医学科学院,深圳赛百诺基因技术公司,鸣谢：,