高尿酸血症的治疗

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,强效降酸，安全出击,主要内容,高尿酸血症概况,1,2,3,高尿酸血症的诊治,高尿酸血症与肾损害,CKD的危险因素,全国流行病学调查发现,高尿酸血症是,CKD,的重要危险因素,（,OR,值,9.30,）,Zhang L,Wang F,Wang L,et al.The Lancet,2012,379(9818):815-822.,OR,上海社区人群CKD的危险因素,回归系数估计值,OR,P,高尿酸血症,1.126,3.084,0.001,肾结石,1.072,2.922,0.018,贫血,1.010,2.745,0.001,文盲,0.741,2.097,0.001,糖尿病,0.678,1.970,0.001,绝经妇女,0.577,1.780,0.011,腰围异常,0.489,1.631,0.045,高血压,0.381,1.463,0.037,年龄,0.060,1.062,7.0 mg/dl,发生,CKD,风险，男性增加,1.74,倍，女性增加,3.12,倍。,血尿酸水平上升,2mg/dl,，肾功能下降的风险为,1.69,倍，仅次于蛋白尿和高血压的影响,Obermayr,RP.J Am Soc Nephrol 2008;19:24072413.,MAPK 信号转导通路,血管平滑肌细胞的增殖、肥大和管壁炎性细胞浸润,高尿酸引起肾脏损伤的作用机制,胰岛素抵抗,代谢综合征,增加肾小球旁细胞肾素的表达,炎症细胞浸润,血浆肾素,血管紧张素II,管壁增厚，管腔狭窄,COX-2表达和前列腺素生成,系统性高血压肾小球内高压肾内高灌注,间质纤维化,肾小球硬化,肾小管萎缩,肾内动脉硬化,肾小球低灌注球后循环缺血,肾脏,损伤,Kang DH.J Am Soc Nephrol,2002,13:2888-2897.,Mazzal.Hypertension,2001,38:1101-1106.,尿酸盐结晶沉积肾小管间质,尿 酸,氧化应激,局部,RAS,激活,肾脏血管收缩,肾小球内高压,组织,缺血,缺氧,降尿酸延缓肾病进展,Am J Kidney Dis.2006;47:51-59,54,例肾功能不全的,HUA,患者，,12,月后常规治疗组有更多的肾功能恶化者,（,46.1%vs 16%),尿酸治疗能延缓肾病进展,高尿酸血症概况,1,2,3,主要内容,高尿酸血症的诊治,高尿酸血症与肾损害,高尿酸血症的治疗,改善生活方式，限,制高嘌呤饮食,1,积极治疗与血尿酸升高相关的危险因素,2,避免应用使血尿酸升高的药物,3,应用降低血尿酸的药物,4,非药物治疗和药物治疗,改善生活方式,低嘌呤饮食,多饮水,适当运动,保持体重,戒烟酒、保暖,避免感染,规律作息,舒畅心情,碱化尿液,治疗,核心,控制危险因素,积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素,尽量避免应用使血尿酸升高的药物,高脂血症、高血压、高血糖、肥胖,利尿剂（尤其噻嗪类）、小剂量阿司匹林、糖皮质激素、胰岛素、环孢素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺等,药物治疗,降尿酸药物,其他：氯沙坦、氨氯地平、非诺贝特等,非甾体抗炎药,秋水仙碱,肾上腺糖皮质激素,痛风急性期,降血尿酸药物的分类,苯溴马隆,别嘌醇,作用机制,减少尿酸在肾小管重吸收，促进尿酸排泄,抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成,排泄途径,肝脏,主要通过肾脏,安全性,肝、肾毒性,剥脱性皮炎风险,指南推荐,ACR,不推荐,ACR,一线,禁忌症,肾,/,尿路结石、,急,/,慢性尿酸盐肾病、,eGFR20ml/min,别嘌醇过敏、,重度肝肾功能不全,降尿酸药物作用机制比较,苯溴马隆,2012 ACR,痛风治疗指南,剥脱性皮炎,尿酸合成抑制剂,别嘌醇,中国痛风人群,HLA-B*5801,突变阳性率,临床应用,PCR,测序分型法,(sequencing-based typing,，,PCR-SBT),对中国北方汉族,1200,名痛风患者,HLA-B*5801,的检测结果显示，,HLA-B*5801,突变阳性率为,10.5%,，,在目前报道的各种族中仅次于韩国。,HLA-B*5801,基因突变阳性率,中国汉族,10,.5,%,韩国,12.6%,欧洲,1.6%,日本,1.2%,非布司他,（,Febuxostat,）,非嘌呤类,抑制尿酸生成药物,口服后,1h,吸收率达到,85%,，半衰期,8h,经过肝脏、肾脏双通道代谢，,49%,经肾脏排泄，,45%,经肝脏代谢，,轻中,度,CKD,以及轻中度肝功能不全不需减量,可用于对别嘌醇过敏、,有,肾结石、,eGFR2,个月,开放试验,对照组,n=51,痛风组,n=104,年龄,(years),47.0815.14,49.8113.11,Sua(mg/dl),4.641.17,9.361.51,*,Scr(mg/dl),0.840.18,0.990.13,*,Uua(mg/dl),39.9619.89,35.4116.65,24hUua(mg/day/1.73m,2,),408.36157.37,385.14137.40,24hUcr(mg/dl),71.3228.31,80.8236.35,Ccr(ml/min/1.73m,2,),103.7819.03,89.5514.86,*,FLua(mg/min/1.73m,2,),4.781.41,8.422.30,*,Cua(ml/min/1.73m,2,),6.723.58,2.931.12,*,FEua(%),11.156.42,5.012.35,*,EuaGF(mg/dl/1.73 m,2,),0.270.11,0.280.14,Uua/Ucr,0.580.25,0.460.20,*,研究结果一 基线痛风患者肾小球尿酸滤过负荷显著增加，,尿酸清除率和排泄分数明显低下,XOIs(n=62),苯溴马隆,(n=26),治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,Sua(mg/dl),9.761.57,5.761.93*,8.030.77,5.741.91*,Scr(mg/dl),1.000.13,0.960.14*,0.960.12,0.960.13,24hUua(mg/day/1.73m,2,),395.30145.08,238.37166.18*,368.57134.76,437.22164.65,Ccr(ml/min/1.73m,2,),89.1114.16,92.3314.87*,89.8116.63,91.0016.72,FLua(mg/min/1.73m,2,),8.762.39,5.372.30*,7.201.93,5.221.77*,Cua(ml/min/1.73m,2,),2.871.06,3.092.34*,3.311.39,5.772.46*,FEua(%),5.122.68,4.542.77,5.231.96,8.934.16*,EuaGF(mg/dl/1.73 m,2,),0.280.16,0.140.08*,0.320.14,0.390.19,Uua/Ucr,0.490.23,0.260.14*,0.430.14,0.490.18,研究结果二,肾小球尿酸负荷均下降；苯溴马隆组清除率和排泄分 数显著增加；,XOI,组肾小球功能改善明显,*,P0.05 EuaGF,：,每单位肾小球滤过体积的尿酸排泄率,CONFIRMS,研究（期）,研究目的：,比较非布司他与别嘌醇的疗效及安全性，尤其是,轻、中度肾损害,(Cl,cr,30-89ml/min,，占,65%),患者,研究方法：,纳入血尿酸8mg/dl(,480,mol/L,)的,2269,例痛风患者，随访,6,个月,随机分为三组：,-,非布司他,40mg,组,-,非布司他,80mg,组,-,别嘌醇组：,300mg,（轻、中度肾损害病人减量为,200mg,）,Becker et al.Arthritis Research&Therapy 2010,12:R63,比较三组在试验结束时血尿酸,0.05,P0.01,对于所有患者，非布司他80mg组降尿酸的达标率显著优于40mg组和别嘌醇组,CONFIRMS,研究结果,（,CKD,患者,),Becker et al.Arthritis Research&Therapy 2010,12:R63,P=0.021,P0.01,对于轻中度,CKD,患者，非布司他,40mg,组和80mg组降尿酸的达标率均显著优于别嘌醇组，而三组不良反应无统计学差异,研究目的：,评价痛风患者长期服用非布司他降尿酸治疗对于肾功能的影响,评价指标：,入组患者服用非布司他后，血尿酸和肾功能较基线的变化,研究方法：,纳入,116,例患者，平均,S,UA 9.7mg/dl，,eGFR,65.8ml/min,随访,5,年,非布司他8,0mg,/d，在第4-24w可调整为40120mg/d，使,S,UA维持在,3,6,mg/dl,FOCUS,研究,FOCUS,研究受试者血尿酸的变化,49.7%,（mg/dl）,FOCUS,研究受试者肾功能的变化,受试者,eGFR,和,sUA,的相关性,受试者,eGFR,和,sUA,的相关性,生理性,3sUA4,46,5sUA6,sUA3,尿酸酶（,uricase,）,机理：,生物合成的尿酸氧化酶将尿酸进一步氧化为更易溶解的尿囊素等排出体外,重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（,rasburicase,）：拉布立酶,聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（,PEG-uricase,）,聚乙二醇化尿酸特异性酶（,Pegloticas,e,）：培戈洛酶,适用于,重度高尿酸血症、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者,促进尿酸分解药,降尿酸靶目标,控制目标,血尿酸,360mol/L(6 mg/dl),有痛风石者,血尿酸,300mol/L(5 mg/dl),2006,年欧洲风湿病联盟,EULAR,20,12年美国风湿病学会ACR,降尿酸药应用疗程,2006,年欧洲风湿病联盟,EULAR,和,20,12年美国风湿病学会ACR主张：,降尿酸治疗是,连续、长期,的，甚至,需终生接受治疗,必须使血尿酸维持在稳定状态（,360mol/L,）,合并症：,高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常,高尿酸血症治疗流程图,强调分层治疗,高尿酸血症,有痛风发作或痛风结节,无痛风发作但有合并症,无痛风发作无合并症,血清尿酸值,7-8mg/dl,血清尿酸值,8mg/dl,以上,血清尿酸值,7-9mg/dl,血清尿酸值,9mg/dl,以上,按痛风治疗,路径,生活指导,生活指导,药物治疗,生活指导,生活指导,药物治疗,心血管疾病合并无症状高尿酸血症诊治建议,(,第二版）,300,umol/L,360,umol/L,420,umol/L,480,umol/L,540,umol/L,有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗,所有对象,开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,有痛风，,开始治疗,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识，心脑血管病防治,2010,年第,10,卷,4,期,小 结,高尿酸血症是CKD独立危险因素，降尿酸可延缓肾病进展,改变生活方式是治疗高尿酸血症的核心，强调分层治疗,血尿酸长期控制目标：,360mol/L,降尿酸药物：尿酸合成抑制剂、尿酸促排药、促尿酸分解药,45,降尿酸减少,CKD,！,谢谢！,