生物化学第17章激素

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,17,章 激素,（,Hormones,）,一、概述,二、激素的合成与分泌,三、重要激素举例,四、激素的作用机制研究,五、激素分泌的调节,六、植物激素,七、昆虫激素,一、概述,激素是生物体内特殊组织或腺体产生的，直接分泌到体液中，通过体液运送到特定作用部位，从而引起特殊激动效应的一群微量的有机化合物。,可以把这类化合物看成体内的“化学信息”。,激素分泌的平衡,在正常情况下，生物体内各种激素的作用是相互平衡的，并且随着体内外环境的改变而增减，以适应环境的变化。有些激素的分泌和作用还随着个体的发育阶段而变化。如果任何一种内分泌腺机能发生亢进或减退，都会破坏这种平衡，扰乱正常代谢及生理功能，影响机体的正常发育和健康，甚至引起死亡。,激素的化学本质,激素按其化学本质可以分为,3,类：,含氮激素，包括蛋白质、多肽、氨基酸衍生物。,甾醇类激素，也叫固醇类激素。,脂肪酸衍生物激素。,二、激素的合成,多肽激素的合成途径就是蛋白质的合成途径，通过基因的转录、翻译而合成。许多多肽激素是以其前体的形式合成的。这些前体都是较大的蛋白质，称为“原激素”（,prohormone,）。就像酶原活化一样，原激素经过蛋白酶的切割，才加工成分子量较小的具有生物活性的激素。值得注意的是，有些激素存在于另一种激素当中。,(,多肽激素的合成,),几种多肽激素前体的一级结构示意,ACTH,：促肾上腺皮质激素,CLIP,：肾上腺皮质激素样中,间肽,MSH,：促黑素细胞激素,牛,ACTH,LPH,前体及其断裂产物的结构示意图,LPH,：脂肪酸释放激素,甲状腺激素,三碘甲腺原氨酸,（,T,3,） 甲状腺素（,T,4,）,（,Thyroxine,）,甲状腺激素的合成,甲状腺（,thyroid,）是体内吸收碘能力最强的组织，能将体内,70%,80%,的碘浓集于其中。在甲状腺过氧化物酶（,thyroid,peroxidase,，,TPO,）及过氧化氢的作用下，碘离子被氧化成活性碘（可能是,I,2,、,I,+,或酶,-,次碘酸复合物,EOI,），活性碘与,甲状腺球蛋白（,TBG,）,中的酪氨酸残基反应产生一碘酪氨酸残基及二碘酪氨酸残基。,TBG,分子是一种含有两个亚基的糖蛋白，分子量约,660,000,，约含,120,130,个酪氨酸残基，其中仅,25,个左右的残基能发生碘化反应。,甲状腺激素的合成,碘化的,TBG,分子在二硫键、离子键和氢键等作用下形成卷曲螺旋状的二级结构，这样使碘化酪氨酸残基互相接近。在甲状腺过氧化物酶作用下，一个碘化酪氨酸残基失去两个电子成为醌式带正电荷化合物，它再与相邻的碘化酪氨酸反应生成醌醚中间体，生成甲状腺素的前体。最后通过甲状腺球蛋白的水解形成三碘甲腺原氨酸（,T,3,）和甲状腺素（,T,4,）。,甲状腺激素的合成,I,I,肾上腺素的合成,肾上腺素及正肾上腺素（即去甲肾上腺素）是由肾上腺髓质合成和分泌的，其生物合成的前体是酪氨酸。,固醇类激素的合成,各种固醇类激素（,steroid hormone,）的生物合成都是从胆固醇开始的。而固醇（,sterol,）又是由乙酰,CoA,开始经异戊二烯合成的。,乙酰,CoA,胆固醇的结构式,（,cholesterol,）,固醇类激素的合成,脂肪族激素,（,前列腺素,）,前列腺素（,prostaglandin,，,PG,）是一类结构相似的、具有生物活性物质的总称，目前已发现了几十种，它们的基本结构为含有一个环戊烷及两个脂肪族侧链的二十碳脂肪酸，即前列腺烷酸。,由于环戊烷上的双键位置或取代基不同，可以将已知的前列腺素分为,E,、,F,、,A,、,B,四大类。各种前列腺素在侧链上的,C15,处都有一个羟基。除了戊环上的区别外，侧链上还有双键数目、位置的区别。,前列腺素的生物合成,脂肪族激素,（,前列腺素,）,E1,和,F1,两种前列腺素是从,8,11,14-,二十碳三烯酸衍生而来；而,E2,和,F2,则是从,5,8,11,14-,二十碳四烯酸衍生而来。,指的是,C9,上羟基的构型。,前列腺素的前体是脂肪酸,三、重要激素举例,激素功能的研究方法：,切除实验动物的激素分泌器官，观察有何影响；,补充相应激素，观察有何影响。,氨基酸衍生物激素,（,肾上腺激素的作用,）,肾上腺素在生理上的作用与交感神经兴奋的效果很相似，可使血管收缩、心脏活动加强，血压急剧上升。在动物可看到类似于格斗和逃跑状态时的生理效应，如心跳加快，血压升高，血液由皮肤和胃肠道向骨骼肌转移等，其它效应有竖毛、支气管扩张、瞳孔散大和胃肠道弛缓以及肝糖原被动员和血糖水平升高等。,肾上腺素与正肾上腺素的作用比较,麻黄素,我国特产的药材麻黄所含的麻黄碱，其化学结构和生理功能都与肾上腺素相似，在药物上可以代替肾上腺素，这类物质称为拟肾上腺素。,麻黄素 肾上腺素 甲基苯丙胺,冰毒,甲状腺激素的作用,甲状腺激素包括甲状腺素和三碘甲腺原氨酸，它们的作用是刺激糖、蛋白质、脂肪和盐的代谢，促进机体生长发育和组织的分化，对中枢神经系统、循环系统、造血过程以及肌肉活动等都有显著的作用。总的表现是增强机体新陈代谢，引起耗氧量及产热量增加，并促进智力与体质的发育。,甲状腺激素过多或不足引起的病症,甲状腺素分泌过多会引起突眼性甲状腺肿（甲亢）；成人甲状腺激素分泌不足，会引起粘液性水肿，出现性机能和记忆力减退等症状（甲减）；幼年时甲状腺激素分泌不足，则会因生长发育受阻而得“呆小病”。有些地区由于缺乏碘而引起地方性甲状腺肿。,重要的多肽类激素,下丘脑、垂体、胰脏中胰岛的,和,细胞、甲状旁腺等分泌的激素都是多肽或蛋白质。粘膜、胎盘、肾脏和胸腺等器官也分泌一些多肽、蛋白质类激素。,垂体在神经系统的控制下，调节着全身各种内分泌腺，是各种内分泌腺的推动者。高等动物体内有一大部分激素属于“下丘脑神经内分泌体系”。,垂体分为前叶、后叶及中叶,3,部分，前叶和中叶能自行合成激素，后叶仅贮存和分泌激素，后叶所分泌的激素是由下丘脑合成，再经血液带到后叶的。,垂体前叶激素,生长激素（,growth hormone,）是一种蛋白质。不同动物的生长激素分子量从,20000,到,50000,不等，人的生长激素分子量为,21500,，由,191,个氨基酸残基组成。,(,生长激素,),生长激素的作用,生长激素刺激骨及软骨的生长，促进粘多糖（糖胺聚糖）及胶原的合成，它还影响蛋白质、糖类、脂质的代谢，最终影响体重和身高的增长。幼年动物若生长激素分泌不足，则生长矮小，儿童若生长激素分泌不足就成为“侏儒”，但智力不受影响。若生长激素分泌过多，则过度高大，称为巨人症。成年动物（即在骨干、骨骺停止生长之后），若发生垂体机能亢进，因骨干不能对称生长，某一部分骨骼畸形生长，则患肢端肥大症。,垂体前叶激素,促甲状腺激素（,thyroid-stimulating hormone,，,TSH,）是一种糖蛋白，牛的,TSH,由一个分子量,13600,的,亚基及一个分子量为,14700,的,亚基组成。,TSH,的功能是促进甲状腺的发育及甲状腺激素分泌，从而影响全身代谢。,TSH,的分泌受到下丘脑分泌的促甲状腺激素释放因子的促进。,(,促甲状腺激素,),垂体中叶激素,垂体中叶,分泌促黑素细胞激素（,melanocyte,stimulating hormone,，,MSH,），,MSH,有,和,两种，均为直链多肽类激素。,MSH,的分泌受下丘脑分泌的促黑素细胞激素释放因子及促黑素细胞激素释放抑制因子的调控。,人患阿狄森氏病时，,MSH,和,ACTH,（促肾上腺皮质激素）的分泌都过多，使皮肤中色素沉着。,(,促黑素细胞激素,),垂体后叶激素,催产素能使多种平滑肌收缩（特别是子宫肌肉），具有催产及使乳腺排乳的作用。,(,催产素,),加压素也称为抗利尿激素，它能使小动脉收缩，从而增高血压，并有减少排尿的作用。,(,加压素,),催产素和加压素的结构,C,端为酰胺,加压素氨基酸序列,催产素氨基酸序列,下丘脑激素,（,1,）促甲状腺激素释放因子,（,2,）促黄体生成激素释放因子,（,3,）促肾上腺皮质激素释放因子,（,4,）生长激素释放抑制因子,脑 肽,脑肽是在脑和神经中枢中发现的一些具有激素活性的肽，如内啡肽、脑腓肽、睡眠肽等。,睡眠肽在脑中的积累与高等动物的睡眠要求有关，趋光肽能改变某些生物避光的习性。,内啡肽和脑啡肽都具有类吗啡作用。,内啡肽和脑啡肽,、,、,内啡肽（,endorphin,）的一级结构分别相当于,LPH,的,61,67,，,61,91,，,61,77,的氨基酸序列，它们有很强的类吗啡活性。,Met,及,Leu,脑啡肽也具有类吗啡作用。,Met,脑啡肽：,Tyr-Gly-Gly-Phe-,Met,Leu,脑啡肽：,Tyr-Gly-Gly-Phe-,Leu,。,向脑室中注射内啡肽，使实验动物发生十分显著的反应：引起全身在几小时内深度地失去痛觉。这些效应在几小时,后会消失，动物重新表现出正常的行为。,胰岛分泌的激素,胰岛素（,insulin,）是胰岛,细胞基因表达出来的产物，刚翻译出来是前胰岛素原，经专一性的蛋白酶水解，失去,N,端富含疏水性氨基酸的肽段,（由,20,30,个氨基酸残基组成的信号肽）,而成为胰岛素原，胰岛素原再经肽酶激活，失去约,30,个氨基酸残基组成的,C,肽，最后形成具有很高活性的胰岛素。胰岛素由两条肽链组成，含,51,个氨基酸残基。,（,胰岛素,）,前胰岛素原的活化,信号序列,前胰岛素原 胰岛素原 胰岛素,Preproinsulin,proinsulin,insulin,胰岛素的作用,胰岛素能提高组织摄取葡萄糖的能力，另一方面抑制肝糖原分解，并促进肝糖原及肌糖原的合成。因此胰岛素有降低血糖的作用。在正常情况下，当出现血糖增高的信号时，胰岛素的分泌在短时间内增加；而当出现血糖过低的信号时，肾上腺素、胰高血糖素（还有糖皮质激素和生长激素）的分泌增多，促进血糖增加。当胰岛受到严重破坏，胰岛素分泌量显著减少时，血糖增高，尿中有糖排出，发生糖尿病。若胰岛机能亢进，则出现血糖过低现象。,胰岛分泌的激素,胰高血糖素是胰岛,细胞分泌的多肽激素，由,29,个氨基酸残基组成。胰高血糖素具有促进肝糖原分解，增高血糖的作用。,（,胰高血糖素,）,重要的固醇类激素,各种固醇类激素分别是妊娠烃（孕烃）、雄烃或雌烃的衍生物，上述,3,种烃核的结构均为带有不同侧链基团的环戊烷多氢菲的衍生物。,孕烃（含,21,碳） 雄烃（含,19,碳） 雌烃（含,18,碳）,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素是孕烃的衍生物，,7,种皮质激素都含有,21,个碳原子。,皮质激素按其生理功能可以分为糖皮质激素和盐皮质激素两类，这两类激素的化学结构相似，其调节糖代谢及水盐代谢的生理活性有所交叉。,皮质激素的一般结构式,7,种肾上腺皮质激素,卵泡雌激素的结构,雌二醇是卵泡激素最重要的一个，它的活性最高，雌二醇、雌三醇和雌酮在体内可以互变。,18,碳,雌激素的主要生理功能,雌激素的主要生理功能为：促进雌性动物性器官的发育，使子宫肥大、动情、发生性欲，促进副性器官（乳腺）的发育及产生月经等。卵巢切除后，输卵管、子宫、乳腺等器官即行萎缩。,孕激素的结构,孕酮在体内可还原成无活性的孕二醇。,21,碳,雄性性激素,睾丸的间质细胞分泌的雄激素为睾酮，这是体内最重要的雄激素。它的主要代谢产物是雄酮和脱氢异雄酮。肾上腺皮质也分泌一种雄激素，称为肾上腺雄酮。,雄性性激素的结构,19,碳,雄激素的功能,雄激素的生理功能为：促进雄性器官的发育，促进精子生成和第二性征的显现，并维持雄性特征。,阉割公畜、公禽的睾丸，阻止其雄激素的产生，可以显著地减慢代谢氧化过程，沉着体脂，达到育肥的目的。,雄激素和雌激素的平衡,不论雄性和雌性动物体内都存在着一定比例的雄激素和雌激素，雄性动物的肾上腺皮质及睾丸除了产生雄激素外，也能产生雌激素；雌性动物的肾上腺皮质及卵巢也能产生雄激素和雌激素。这两类激素之间存在着一定的平衡。在雄性中，平衡偏向于雄激素方面，在雄畜尿中排出较多的雌激素；而在雌性中，平衡偏向于雌激素，在雌畜尿中排出较多的雄激素。,脂肪族激素,前列腺素广泛存在于哺乳动物的各种组织中（如前列腺、子宫内膜、卵巢和脐带等），一些植物（如海藻、香蕉、甘蔗和椰子等）组织中也发现有不同种类的前列腺素或前列腺素前体。不过除了在人和羊的精液中含量较高外（人：,300g,/ml,），在其它组织中含量均很低（约,1g,/ml,）。,（,前列腺素,）,前列腺素的作用,近几十年来的研究发现，前列腺素是人体中分布最广、效应最大的生物活性物质之一。同一种前列腺素在不同组织中作用不同，同一种组织对不同的前列腺素反应也不同。,前列腺素在机体内，并不作为激素起作用，而是通过对某些激素的调节来起作用。在机体各组织中，前列腺素是腺苷酸环化酶的抑制剂或激活剂。,3,种主要前列腺素生物学作用的比较,功能,PGE,PGF,PGA,血管扩张,心输出量,子宫活动,0,输尿管运动,0,胃肠道运动,0,胃液分泌, ,0,支气管扩张,0,神经系统, ,0,抗脂肪分解,0,0,促进，抑制，,0,无作用,四、激素的作用机制研究,激素作用的一般机理,激素必须通过与受体相结合而发挥作用。受体可以分为两类，一类存在于细胞质膜上，一类存在于细胞内部，激素的受体都是蛋白质。蛋白质、多肽类激素和前列腺素一般是首先与靶细胞质膜上的受体结合，通过受体的构象变化，改变膜内侧的某种酶的活性，此酶催化反应产生一种可移动的化学物质，这种化学物质又可以调节其它酶的活性，从而导致一系列的生理生化效应。,激素作用的一般机理,细胞内因激素的作用而产生的这种可移动的化学物质称为第二信使。现在了解的第二信使有,cAMP,、,cGMP,、肌醇三磷酸、二酰甘油、钙离子等。类固醇激素能通过细胞膜进入细胞内，此类激素的受体存在于细胞内，类固醇激素与细胞内的受体结合后，进入细胞核，调节基因的表达，产生激素作用的效应。,膜受体通过腺苷酸环化酶作用途径,这种作用反应快（几分钟），通过生成,cAMP,而立刻作用于机体组织，大部分含氮激素都以这种方式起作用，如肾上腺素及胰高血糖素。这类激素常引起多种生理效应。,肾上腺素的作用机理,当,肾上腺素以,10,8,10,10,mol/L,的浓度到达肝细胞表面时，迅速地与肝细胞表面的肾上腺素受体结合，使受体发生构象变化，激活膜内侧的腺苷酸环化酶，腺苷酸环化酶催化,ATP,反应生成,cAMP,，,cAMP,激活,蛋白激酶,A,，后者使磷酸化酶激酶,b,磷酸化，产生有活性的,磷酸化酶激酶,a,；磷酸化酶激酶,a,再使磷酸化酶,b,磷酸化，产生有活性的,磷酸化酶,a,，,磷酸化酶,a,催化糖原转化成,1,磷酸葡萄糖，,再,转变成葡萄糖，葡萄糖进入糖酵解途径。,在整个反应过程中，信号经逐级放大，放大了,300,万倍，这种作用称为级联放大。,激素通过形成,cAMP,的作用途径,G,蛋白（,GTP,结合蛋白）由,、,、,3,个亚基组成，其中,亚基是,GDP,或,GTP,的结合亚基。,无激素时，几乎所有的,G,蛋白都处于无活性的,GDP,结合状态。,有激素时，,G,蛋白发生构象变化，改与,GTP,结合，,亚基脱离,和,亚基，去活化腺苷酸环化酶。,G,蛋白同时又是,GTP,酶，它缓慢地水解,GTP,成为,GDP,，,G,蛋白恢复无活性状态。,激素通过形成,cAMP,的作用途径,肾上腺素受体的结构图,含有,7,个跨膜的,螺旋区,钙及肌醇三磷酸途径,DAG,：二酯酰甘油,PS,：磷脂酰丝氨酸,I,P,3,及,DAG,的形成,钙调蛋白的作用方式,钙调蛋白只有与钙结合，形成,Ca,2+,-CaM,复合物后，才有生物活性。,Ca,2+,-CaM,复合物可以以两种方式调节代谢：直接刺激靶酶的活性；通过活化依赖于,Ca,2+,-CaM,复合物的蛋白激酶起作用。,钙调蛋白的重要性,受钙调蛋白调控的酶目前已知至少有,15,种，另外还有许多生理活动受它的协调，有人称它为细胞代谢调控的综合剂。特别是它作为细胞内,Ca,2+,的受体，既调节细胞内的,Ca,2+,浓度，又媒介,Ca,2+,的功能，同时还调节第二信使,cAMP,的合成与分解。因此，在第二信使调节体系中，,CaM,处于中心的地位。,牛脑钙调蛋白的一级结构,牛脑钙调蛋白的空间结构,钙调蛋白中的,EF,手结构,螺旋区泡区螺旋区结构,受体的酪氨酸激酶途径,有些激素受体本身就是酪氨酸激酶，它是跨膜的蛋白，膜外侧是激素结合结构域，当外侧结合了激素后，激活了膜内侧的酪氨酸激酶结构域的活性，活化了的酪氨酸激酶活性又使自身的酪氨酸残基磷酸化，进一步提高酪氨酸激酶的活性。酪氨酸激酶再对靶蛋白进行酪氨酸磷酸化，从而产生各种激素的效应。如胰岛素受体就是这种情况。,胰岛素受体的结构,固醇类激素受体调节基因转录速度,固醇类激素作用慢，它必须首先进入细胞，与细胞内的游离受体结合后，再进入到细胞核内，作为基因表达的调节物，调控基因的表达。有少数含氮激素也采用这种作用方式。,激素诱导基因表达产生特异的蛋白质,五、激素分泌的调节,（一）上级内分泌腺对下级内分泌腺的调节，神经系统与内分泌的关系,见,P582,图,17-28,。,（二）负反馈作用,见,P583,图,17-29,。,六、植物激素,1,生长素,2,赤霉素,3,细胞分裂素,4,脱落酸,5,乙烯,七、昆虫激素,（一）昆虫的内激素,1,保幼激素,2,蜕皮激素,（二）昆虫的外激素,昆虫的性外激素,