非无菌产品微生物限度标准修订

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,非无菌产品微生物限度标准修订,我国药品微生物限度标准的历史沿革,2015,版,微生物限度标准,增修订内容,非无菌药品微生物限度标准,微生物限度标准的表述,需氧菌总数、真菌数数值,的,表,述,微生物限度标准的解释,2015,年版药典药品微生物度标准修订,1973,年 我国开展药品微生物限度检查,1978,年 卫生部颁发,药品卫生试行标准,1986,年,卫生部颁布,药品卫生标准,1995,年版,药典,首次收载微生物限度检查法,2000,年版,药典,收载微生物限度标准,按,(,细菌数、酵母菌数和霉菌数按剂型制订,),；,控制菌（致病菌）按给药途径制订。,2005,年版,药典,收载方法验证要求,(,按给药途径制订限度标准,),收载方法验证要求,2010,年版,药典,收载培养基适用性检查要求,，,第二增补本基本与,ICH,接轨,我国药品微生物限度标准,修订概况,1,、以一部为限度标准的基础，参照,ICH,协调案和,USP,、,JP,、,EP,标准增修订了,2015,版药典标准。,说明,1,、一、二、三部附录中内容不同。,2,、微生物限度标准以表格的形式描述。,增修订内容,增订内容,1,、除中药、化学药和生物制品的限度标准外，增订了原敷料、中药提取物及饮片的微生物限度标准。,修订内容,1,、菌数计数结果以,10,n,表示；,2,、以需氧菌总数取代细菌数。以耐胆盐革 兰阴性菌取代大肠菌群。,基于药品的给药途径对患者健康,潜在的危害以及药品的特殊性而制订的。,药品生产、贮存、销售过程中的检验，化学药品原料药、中药提取物及,辅料的检验，新药标准制订，进口药品标准复核，考察药品质及仲裁等，,除另有规定外，其微生物限度均以本标准为依据。,2015,年版药典药品微生物度标准修订,1,、制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料应符合无菌检查法规定,2、,用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂 应符合无菌检查法规定,3、,非,无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准（见表,1,）,4、,非无菌含药材原粉的中药制剂微生物限度标准（表,2,）,5、,非无菌的药用原料及辅料微生物限度标准（表,3),6、,中药提取物及中药饮片的微生物限度标准（表,4,）,7、,有兼用途径的制剂 应符合各给药途径的标准,8、,霉变、长螨者 以不合格论,分类及其标准,1,、制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂 应符合无菌检查法规定。例如：,附录,制剂通则：,【,无菌,】,：注射剂、眼用制剂 植入剂、冲洗剂。,【,无菌,】,或,【,微生物限度,】,：,散剂、凝胶剂、软膏剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、鼻用制剂、气雾剂、喷雾剂。,标 准,2,、,品种正文项下：,【,无菌,】,受热不稳定、制剂不能进行最终灭菌的无菌工艺产品,用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂 应符合无菌检查法规定。,3,、,非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准（见表,1,）,按,10,个给药途径，以固体、液体性状分别给出具体的限度标准要求,。,标 准,表,1,非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准,给药途径,需氧菌总数,CFU/g,、,CFU/ml),或,CFU/10,2,cm,）,霉菌酵母菌总数,(CFU/gCFU/ml),或,CFU/10,2,cm,）,控制菌,口服,给药,制剂,固体,10,3,10,2,不得检出大肠埃希氏菌,(1g),含脏器提取物的制剂不得检出沙门菌（,10g,）,液体,10,2,10,1,不得检出大肠埃希氏菌,(1ml),含脏器提取物的制剂不得检出沙门菌（,10ml,）,口腔黏膜给药制剂,齿龈给药制剂,鼻用制剂,10,2,10,1,不得检出大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌,(1g,、,1ml,或,10,2,cm,）,耳用制剂,皮肤给药制剂,10,2,10,1,不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌,(1g,、,1ml,或,10,2,cm,）,呼吸道吸入给药制剂,10,2,10,1,不得检出大肠埃希菌、,金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、耐胆盐革兰阴性菌（,1g,或,1ml,）,阴道尿道给药制剂,10,2,10,1,不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌,(1g,、,1ml,或,10,2,cm,),续,表,1,非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准,给药途径,需氧菌总数,CFU/g,、,CFU/ml),或,CFU/10,2,cm,）,霉菌酵母菌总数,(CFU/gCFU/ml),或,CFU/10,2,cm,）,控制菌,阴道尿道给药制剂,10,2,10,1,不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌,(1g,、,1ml,或,10,2,cm,),直肠,给药,制剂,固体,10,3,10,2,不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（,1g,或,1ml,）,液体,10,2,10,2,其他局部给药制剂,10,2,10,2,金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出,(1g,、,1ml),或,10,2,cm,2,),给药途径,需氧菌总数,CFU/g,、,CFU/ml),或,CFU/,2,）,霉菌酵母菌总数,(CFU/gCFU/ml),或,CFU/,2,）,控制菌,不含豆豉、神曲等发酵类原粉的口服制剂,固体制剂,液体制剂,10,4,，,丸剂,3,10,4,5,10,2,10,2,10,2,不得检出大肠埃希氏菌,(1g,或,1ml),不得检出,沙门菌,（,10g,或,10ml,）,耐胆盐革兰阴性菌应小于,10,2,（,1g,）或,10,1,（,1ml,）,含豆豉、神曲等发酵类原粉的口服制剂,固体制剂,液体制剂,10,5,10,3,5,10,2,10,2,不得检出大肠埃希氏菌,(1g,或,1ml),不得检出,沙门菌,（,10g,或,10ml,）,耐胆盐革兰阴性菌应小于,10,2,（,1g,）或,10,1,（,1ml,）,用于表皮或粘膜完整的局部给药制剂,固体制剂,液体制剂,10,4,10,2,10,2,10,2,不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌,(1g,、,1ml,或,10,2,cm,）,阴道、尿道给药制剂,还不得检出白色念珠菌、梭菌,(1g,、,1ml,或,10,2cm,）,用于表皮或粘膜不完整的局部给药制剂,固体制剂,液体制剂,10,3,10,2,10,2,10,2,不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌,(1g,、,1ml,或,10,2,cm,）,阴道、尿道给药制剂,还不得检出白色念珠菌、梭菌,(1g,、,1ml,或,10,2cm,）,表,2,非无菌含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准,需氧微生物总数,(CFU/g,或,ml),霉菌和酵母菌总数,(CFU/g,或,ml),控制菌,药用辅料,10,3,10,2,表,3,、,非无菌药用原料、辅料微生物限度标准,注：为未作统一规定,需氧微生物总数,(CFU/g,或,ml),霉菌和酵母菌总数,(CFU/g,或,ml),控制菌,中药提取物,10,3,10,2,中药饮片,不得检出沙门菌（,10g,）耐胆盐革兰阴性菌应小于,10,4,（,1g,）,表,4,中药提取物和中药饮片的微生物限度标准,注：为未作统一规定,除了本限度标准所列的控制菌，其他被检出的可能具有潜在危害性的微生物，进行评估,:,药品的给药途径 给药途径不同，其危害不同（眼、鼻或呼吸道给药）,.,药品的特性 药品是否能促进微生物生长，是否有足够的抑制微生物生长能力,药品的使用方法,用药对象 用药对象不同，如新生儿、婴幼儿及体弱者，其危害性不同,患者使用免疫抑制剂和甾体类固醇激素等药品的情况；,患者的疾病、伤残和器官损伤的情况等。,微生物限度标准,当进行上述相关因素的风险评估时，评估人员应经过微生物学和微生物数据分析等方面的专业知识培训。,评估原辅料微生物质量时，应考虑相应制剂的生产工艺、现有的检测技术及原辅料符合该标准的必要性。,微生物限度标准,检查依据,非无菌制剂的总需氧菌数、总霉菌及酵母菌数测定,通则,1105,；,非无菌制剂的控制菌检查照通则,1106,。,本限度标准解释如下：,10,1,CFU,：最大可接受限值,20,；,10,2,CFU,：最大可接受限值,200,；,10,3,CFU,：最大可接受限值,2000,。,以此类推。,微生物限度标准,菌数限度,标准,以,10,n,表示,不应理解为限度标准的放宽。,而是因微生物计数不同于化学成分的定量测定，微生物在供试液中的分布,及取样时的不均匀性都将带来结果的不确定性，这关系到微生物计数实验,结果的精密度。,微生物限度标准解释,用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法要求。,对用 于创伤程度难以判断的局部给药制剂，若没有证据证明药品不存在安,全性风险,那么该药品应符合无菌检查法要求。,药品微生物限度标准中，药用原料、辅料及中药提取物仅规定检查需氧,菌总数、霉菌和酵母菌总数。,因此，在制定其微生物限度标准时，应根据原辅料 的微生物污染特性、用,途、相应制剂的生产工艺及特性等因素，还需控制具有潜 在危害的致病菌。,微生物限度标准解释,制剂通则项下微生物限度检查项目,必检项目 制剂通则项下有微生物限度要求的制剂为必检项目,原则性要求 化学药品丸剂、口服 片剂、胶囊剂、颗粒剂；应对其被微生,物污染的风险进行评估,在保证患者用药安全安全的前提下，通过历史回顾,分析可不进行批批检验。,如果上述制剂的性质及工艺的原因导致产品易受微生物污染，应在品,种项下列出微生物限度检查项及微生物限度标准，如 生化类制剂。,微生物限度标准解释,制定药品的微生物限度标准时，除了依据,“,非无菌药品微生物限度标,准,”,（制剂通则项下）外，还应综合考虑原料来源、性质、生产工艺条,件、给药途径及 微生物污染对患者的潜在危险等因素，提出合理安全的,微生物限度标准。,特殊品种可以最小包装单位规定限度标准。必要时，某些药品为保证,其疗效、稳定性及避免对患者的潜在危害性，应制定更严格的微生物限,度标准，并在品种项下规定,微生物限度标准解释,2015,版药典,抑菌效力检查法,修订内容,抑菌剂,是指抑制微生物生长的化学物质，有时也称防腐剂。,抑菌效力检查法系用于测定无菌及非无菌制剂的抑菌活性，以评价最终产品的抑菌效力，,用于指导生产企业在研发阶段制剂中抑菌剂,浓度的确定。,以防止制剂在正常贮藏或使用过程中可能发生的微生物污染和繁殖使药物变质而对使用者造成危害，尤其是多剂量包装的制剂。,抑菌剂不能替代药品生产的,GMP,管理，不能作为非无菌制剂降低微生物污染的唯一途径，也不能作为控制多剂量包装制剂灭菌前的生物负载的手段。,所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低有效量。,成品制剂中的抑菌剂有效浓度应低于对人体有害的浓度。,成品制剂中的抑菌剂效力在效期内不因贮藏条件而降低。,本试验方法和抑菌剂抑菌效力判断标准用于包装未启开的成品制剂,。,抑菌效力检查法,修订内容,修订前,抑菌剂效力检查法指导原则，,抑菌剂效力检查法,修订后,通则,（,1121,）,抑菌效力检查法,抑菌效力检查法,试验菌株,计数方法,白念、大肠、铜绿、金葡、黑曲霉,平皿计数法或薄膜过滤法,产品分类,国家标准,三类,6h(,注射剂和眼用制,),、,7 d,、,14 d,、,28 d,类别,修订前 修订后,1,类,修订前,注射剂、其他非肠道制剂，包括乳剂、耳用 制剂、无菌鼻用制剂及眼用,制剂,修订后,注射剂、眼用制剂、用于子宫和乳腺的制剂,2,类,修订前,局部给药制剂、非灭菌鼻用制剂及用于 黏膜的乳剂,修订后,耳用制剂、鼻用制剂、皮肤给药制剂、吸入制剂,3,类,修订前,口服非固体制剂（非抗酸制剂）,修订后,口服制剂、口腔粘膜制剂、直肠给药制剂,4,类,非固体抗酸制剂,修订内容（,抑菌效力判断标准,）,1,、培养基、培养基适用性检查、检查方法所用菌种名称、菌液制备均与,非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法中一致。,2,、方法的适用性