新生儿败血症诊疗进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,新生儿败血症诊疗进展,曾建军,新生儿败血症发病率,占活产婴儿0.1-1%,占极低出生体重儿16.4%,长期住院者可达30%,病死率10%-50%,存活者可留有后遗症,根据发生时间，分：,早发败血症（Early-onset sepsis,EOS）,发病时间在生后72h内，常与产前、产程中感染有关,晚发败血症（Late-onset sepsis,LOS）,发病时间在出生72h后，常为医院感染或社区获得性感染,一、新生儿败血症的危险因素,1.EOS：Martius等研究显示：,母亲：有流产史,血WBC1510,9,/L,胎膜早破18h,CRP1.5mg/L,体温38,产前用过抗生素,绒毛膜羊膜炎,子宫内膜炎,新生儿：低Apgar评分,低胎龄（足月儿发生率0.6%。24h不伴羊膜炎或伴羊膜炎,经过产房复苏,均与EOS有关,而产前母亲使用皮质激素,如胎膜早破和羊膜炎同时存在，其危险度是单独存在时的8倍,LOS:,常见于NICU中心静脉插管的新生儿，特别是出生体重（BW）1000g、全肠道外营养、机械通气者,独立危险因素：,母亲性病,胎盘早剥,BW1500g,使用肠道外营养,经皮下留置导管,中心静脉插管,机械通气,二、新生儿败血症的病原菌,我国：葡萄球菌为主,其次大肠埃希菌,GBS少见,随着抗生素的普遍应用：,条件致病菌逐渐增加,耐药菌株明显增多,有多重耐药趋势,凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）主要见于早产儿，尤其是长期动/静脉置管者,金葡菌：皮肤化脓性感染,大肠埃希菌：产前或产时感染,气管插管机械通气患儿以G,-,杆菌为主：铜绿、肺克、沙雷等。,变迁,随着使用的抗生素种类的变化，近十几年病原菌有很大变迁。,在G,+,中CNS不断增加，国内报道占16.7%-69%,金葡菌和大肠埃希菌构成比下降,三、新生儿败血症早期诊断指标,血培养是诊断败血症的金标准，但,不能即刻出结果,有些患儿用过抗生素,不能作为早期诊断的指标。,WBC计数、中性粒细胞分类、CRP升高均非败血症特有。,1、降钙素原（PCT）,是一种降钙素前体，糖蛋白，在肝脏中产生,正常人血浆中测不到,感染后：1-1000ug/L,产生与急性相蛋白产生过程相似,升高与细菌感染相关,全身细菌感染/败血症患儿血浆PCT升高,病毒感染或细菌定植PCT正常或轻度升高,特异度、敏感度、预测值均优于CRP、白介素6、和WBC计数,1、降钙素原（PCT）,新生儿生后第1天PCT可生理性增加，峰值在生后18-30h，42-48h恢复正常,动物实验：注射内毒素后2h血浆中即可测到PCT，12h达峰值，可为正常值的100倍以上,而CRP在感染后12h增高，峰值在20-72h,感染控制后：PCT在2-3d降至正常,CRP在3-7d才降至正常,1、降钙素原（PCT）,败血症休克患儿PCT显著增高，与器官衰竭的严重程度和病死率相关,治疗24h后PCT水平下降提示预后较好,全身细菌感染/败血症时血浆PCT升高早于体温、WBC计数及CRP等指标的变化,被用作全身严重感染的一个重要的早期诊断和判断疗效的指标,但：新生儿生后3d内波动范围较大，在EOS的诊断价值有限,2.细胞因子,白介素（IL）和肿瘤坏死因子等细胞因子是全身感染的重要炎症介质,IL-6在感染后60min内释放，败血症症状出现前2d即明显升高，可作为早期诊断指标,土耳其学者研究发现：,PCT和TNF-在诊断新生儿败血症时敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、诊断价值均高于CRP、IL-6、IL-8,3.间抑制蛋白（IaIp）,与丝氨酸蛋白酶抑制剂相关，主要在肝脏合成,在抗炎和感染调节中起重要作用,成人败血症时其血浆水平与病死率成反比,与胎龄、日龄无关,新生儿败血症时明显降低,抗生素治疗4-12h后逐渐增高,血培养阳性组IaIp明显低于血培养阴性组,当临界值定为177mg/L时，其敏感度为89.5%，特异度为99%，阳性预测值95%，阴性预测值98%,4.其他,可溶性细胞间黏附因子1（sICAM-1）,通用引物16SrRNA基因PCR：印度学者证实，其在抗生素治疗前与血培养结果相比，其敏感度和特异度均在96%以上，可为败血症提供早期敏感的病原学诊断依据。,有核红细胞数：生后早期有核红细胞数增加是对宫内直接暴露于炎性介质的反映，其释放与宫内炎症、脐血IL-6水平密切相关，与酸碱度、EPO、皮质醇水平无关，对EOS有诊断意义。,四、新生儿败血症的治疗,1.抗生素治疗：,理想方法：根据血培养和药敏选用抗生素。,但细菌培养不能很快出结果,流调：我国新生儿败血症病原菌以葡萄球菌占第1位，其中以CNS为主。而CNS对青霉素、氨苄西林、苯唑西林、红霉素等普遍耐药，对头孢曲松、头孢唑林耐药率有增高趋势，虽对万古霉素高度敏感，但已有耐万古霉素的肠球菌检出,CNS感染可首选邻氯西林，万古霉素应在有病原学依据的前提下应用,耐甲氧西林的CNS（MRCNS）及耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染对多种抗生素耐药，对万古霉素敏感，对阿米卡星、庆大霉素、利福平、四环素、氧氟沙星部分敏感，但新生儿不用。,仅万古霉素可作为MRCNS和MRSA感染的首选药物,对不产超广谱内酰胺酶（ESBLs）的革兰氏阴性杆菌感染可使用头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松等三代头孢菌素。,对产ESBLs者可用添加增效剂的复方剂型，如头孢哌酮/舒巴坦等，或选用其他对ESBLs稳定的抗生素，如亚胺培南、美洛培南等，但不作为一线药。,2.治疗进展,IVIG：20世纪80年代有大量有效性的报道,但1994年美国新生儿协作网的研究表明IVIG不能减少医院感染的发生率，对抗感染的益处仍不确定,由于MRCNS是LOS的主要病原菌，从葡萄球菌抗体滴度高的供体血中提取免疫球蛋白（INH-A21）用于LOS的预防和治疗。美国对1983例BW500-1250g的早产儿进行多中心研究，发现给药组金葡菌败血症和念珠菌感染的机会减少，病死率降低，但差异无统计学意义,严重感染的新生儿,迅速消耗骨髓储存池内有限的骨髓集落刺激因子（BM-CSF），出现粒细胞减少。,BM-CSF可升高中性粒细胞的绝对值，增强其趋化作用、吞噬作用和呼吸爆发反应,当胎龄32周的新生儿出现中性粒细胞减少（1.710,9,/L）或有出生后中性粒细胞减少的风险时，预防性给予粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可预防感染,益生菌,早产儿经常接受抗生素治疗，易造成肠道菌群失调，增加败血症和NEC的危险性,喂养不耐受：益生菌通过改善肠道对喂养的耐受性而改善营养状况，减少对肠道外营养的需要，还可抑制肠道内病原菌的生长，增加肠道黏膜对细菌及其产物的屏障作用，上调保护性免疫作用,可能降低败血症、NEC发生率和抗生素的使用率,但对此观点国外学者仍有争议,活性蛋白C,新生儿败血症常有凝血功能障碍，导致多器官功能衰竭,活性蛋白C可抑制凝血酶产生而改善循环,可降低严重败血症患儿的病死率,有出血的不良反应,疗程,抗生素疗程一般10-14d,对于怀疑败血症但血培养无细菌生长、不伴脑膜炎者可适当缩短抗生素疗程,印度比较4d和7d不同抗生素疗程对血培养阴性的可疑新生儿败血症的影响，发现两种方法在改善症状方面没有差别,