工厂验证

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药厂验证,内部参考,资,资料,一 验证,的,的定义,二 验证,的,的目的,三 验证,的,的分类,四 验证,的,的内容,五 验证,的,的程序和,方,方法,六 附一,药,药厂,HVAC,设计,七 附二,口,口服车,间,间空调系,统,统验证,一 验证,是,是什么？,SFDA,定义二：,证,证明任,何,何程序、,生,生产过程,、,、设备物,料,料、活动,或,或系统确,实,实能达到,预,预期结果,的,的有文件,证,证明的一,系,系列活动,。,。,FDA,定义一：,验,验证就是,提,提供有依,据,据的保证,去,去取得充,分,分的证据,，,，并把这,些,些证据编,制,制成正式,的,的文件，,以,以保证所,考,考察的工,作,作正在做,或,或将要做,规,规定所要,做,做的。,返回目录,二 为什,么,么要验证,为什么制,药,药行业要,如,如此重视,验,验证的工,作,作呢？,1,政府规定,(GMP),2,质量的保,证,证,3,降低成本,实质上验,证,证可以理,解,解为一种,增,增值的活,动,动。,？,返回目录,三 验证,分,分类,按照产品,加,加工和工,艺,艺的要求,以,以及设备,的,的变更，,工,工艺修订,等,等均需通,过,过验证的,特,特点，可,以,以,把,把验证分,成,成四种类,型,型：前验,证,证、同步,验,验证、回,顾,顾性验证,、,、再验证,。,。,1.,前验证,ProspectiveValidation,指一项工,艺,艺、一个,过,过程、一,个,个单 位,、,、一个设,备,备或一种,材,材料在正,式,式投入使,用,用前进行,的,的，按照,设,设定的验,证,证方案进,行,行的试验,。,。,验证分类,返回目录,同步,验,验证,Concurrent V,为生产中,在,在某项工,艺,艺运行的,同,同时进行,的,的验证，,即,即从工艺,实,实际运行,过,过程中获,得,得的数据,来,来确立文,件,件的依据,，,，以证明,某,某项工艺,达,达到预定,要,要求的活,动,动。采用,这,这种验证,方,方式的先,决,决条件是,：,：,有完,美,美的取样,计,计划，即,生,生产及工,艺,艺的监控,比,比较充分,；,；,有经,过,过验证的,检,检验方法,，,，灵敏度,及,及选择性,等,等比较好,；,；,对所,有,有验证的,产,产品或工,艺,艺已有相,当,当的经验,和,和把握。,返回目录,回顾,性,性验证,Retrospective V,指以历史,数,数据的统,计,计分析为,基,基础的旨,在,在证实正,式,式生产的,工,工艺条件,适,适用性的,验,验证。,当有充分,的,的历史数,据,据可以利,用,用时，可,以,以采用此,种,种验证方,式,式进行验,证,证，从对,大,大量历史,数,数据的回,顾,顾分析更,可,可以看出,工,工艺控制,状,状况的全,貌,貌，因而,其,其可靠性,更,更好。,返回目录,回顾性验,证,证应具备,必,必要的条,件,件是：,有至少,批,批符合要,求,求的数据,，,，有,批,批以上的,数,数据更好,，,，这些批,次,次应当是,连,连续的。,检验经过,验,验证，检,验,验结果可,以,以用数值,表,表示，可,以,以进行统,计,计分析；,批记录符,合,合,的,的要求，,记,记录中有,明,明确的工,艺,艺条件（,如,如最终混,合,合，如果,没,没有设定,的,的转速和,最,最终混合,时,时间的记,录,录，那么,相,相应批的,检,检验结果,就,就不能用,于,于统计分,析,析，又如,成,成品的结,果,果出现了,明,明显的偏,差,差，但批,记,记录中没,有,有任何的,偏,偏差的说,明,明，这类,结,结果也不,能,能用作回,顾,顾性验证,）,）。,有关的工,艺,艺量是标,准,准化的，,并,并一直处,于,于控制状,态,态，如原,料,料标准，,净,净区的级,别,别，分析,方,方法，生,物,物控制等,。,。,返回目录,再验,证,证,Revalidation,再验证指,一,一项工艺,、,、一个过,程,程、一个,系,系统、一,台,台设备或,一,一种材料,经,经过验证,并,并在使用,一,一个阶段,以,以后进行,的,的，旨在,证,证实已验,证,证状态没,有,有发生飘,移,移而进行,验,验证。在,下,下列情况,下,下需进行,再,再验证：,（）关,键,键设备大,修,修或更换,。,。,（）批,次,次量数量,级,级的变更,。,。,（）趋,势,势分析中,发,发现有系,统,统性偏差,。,。,（）生,产,产作业有,关,关的变更,。,。,（）程,控,控设备经,过,过一定时,间,间的运行,。,。,返回目录,四 验证,的,的内容,厂房设施,的,的验证,药品生产,企,企业的厂,房,房与设施,是,是指制剂,、,、原料药,、,、药用辅,料,料和直接,接,接触药品,的,的包装材,料,料生产中,所,所需的建,筑,筑物以及,工,工艺配套,的,的公用工,程,程。为了,消,消除混药,和,和污染，,或,或将这种,可,可能性降,至,至最低，,必,必须有整,洁,洁的生产,环,环境及与,所,所生产药,品,品相适应,的,的厂房设,施,施。这包,括,括规范化,厂,厂房及相,配,配套的净,化,化空气处,理,理系统、,通,通风、照,明,明、水、,气,气体、洗,涤,涤与卫生,设,设施、安,全,全设施等,。,。也就是,指,指药品生,产,产所需的,环,环境条件,。,。,1,空气净化,系,系统验证,2,气体系统,验,验证,3,水系统验,证,证,返回目录,四 验证,的,的内容,设备验证,目的 设,备,备验证是,指,指对设计,、,、选型、,安,安装及运,行,行等准确,与,与否及对,产,产品工艺,适,适应性作,出,出评估，,以,以证实是,否,否符合设,计,计要求。,各,各企业应,根,根据本企,业,业生产品,种,种、剂型,的,的不同，,对,对主要设,备,备进行设,备,备验证。,片剂、胶,囊,囊剂、颗,粒,粒剂需要,验,验证的主,要,要设备有,上,上料器、,混,混合制粒,机,机、颗粒,干,干燥机（,一,一步制粒,机,机）、粉,碎,碎机、过,筛,筛机、混,合,合机、压,片,片机、包,衣,衣机、胶,囊,囊填充机,、,、包装机,等,等。,返回目录,四 验证,的,的内容,工艺验证,目的 工,艺,艺验证的,目,目的是证,实,实某一工,艺,艺过程能,始,始终如一,地,地生产出,符,符合预定,规,规格及质,量,量标准的,产,产品。为,此,此，首先,必,必须要制,定,定切实可,行,行的、保,证,证产品质,量,量的工艺,处,处方，合,理,理的质量,标,标准和准,确,确可靠的,化,化验方法,，,，工艺处,方,方一旦确,定,定就要严,格,格执行。,任,任何外来,因,因素的变,化,化必须通,过,过验证试,验,验，必要,时,时还要进,行,行稳定性,试,试验考察,，,，通过各,级,级审批程,序,序方可变,动,动。,返回目录,四 验证,的,的内容,清洗验证,检验方法,验,验证,产品验证,原料药的,生,生产验证,物料的验,证,证,计算机验,证,证,返回目录,五 怎么,来,来做验证,验证工作,基,基本程序,1,、验证组,织,织,根据不同,的,的验证对,象,象，分别,组,组建由各,有,有关部门,人,人员参加,的,的验证小,组,组。验证,小,小组由企,业,业验证总,负,负责人，,即,即主管验,证,证工作的,企,企业领导,人,人担任。,2,、验证步,骤,骤,a,验证项,目,目的立项,验证项目,由,由各有关,部,部门如技,术,术、质管,、,、工程部,门,门或验证,小,小组提出,，,，验证总,负,负责人批,准,准立项。,？,返回目录,b,具体步,骤,骤,（1）制,订,订验证主,计,计划,(VMP),和验证方,案,案,(VP),验证方案,由,由验证小,组,组专业人,员,员草拟，,主,主要内容,有,有：验证,目,目的、要,求,求、质量,标,标准、实,施,施所需条,件,件、测试,方,方法和时,间,间进度表,等,等。验证,方,方案经验,证,证小组审,核,核通过，,并,并经验证,总,总负责人,签,签署批准,。,。,（,2,）组织实,施,施 （,V-model,）,验证方案,批,批准后，,由,由验证小,组,组组织力,量,量实施。,验,验证小组,负,负责收集,数,数据和整,理,理数据作,综,综合性分,析,析，起草,阶,阶段性和,最,最终结论,文,文件，上,报,报验证总,负,负责人审,批,批。,返回目录,VP,内容,返回目录,返回目录,V-MODEL,返回目录,（3）验证,结,结果的临时,性,性批准,由于验证的,书,书面总结和,审,审批需要较,长,长时间，因,此,此，在验证,实,实验完成后,，,，只要结果,正,正常，验证,总,总负责人可,以,以临时批准,已,已验证生产,过,过程及产品,投,投入生产。,因,因验证需要,而,而处于待验,的,的产品，经,过,过质管部门,审,审核，也可,以,以按验证结,果,果决定是否,可,可以出厂。,（,4,）验证报告,及,及审批,验证小组成,员,员分别按各,自,自分工写出,验,验证报告草,案,案，由验证,小,小组汇总，,并,并与验证总,负,负责人分析,研,研究后，再,由,由组长写出,正,正式验证报,告,告，报验证,总,总负责人签,署,署批准生效,。,。,返回目录,(5),建立验证档,案,案,将每件验证,工,工作的相关,文,文件归档，,建,建立完整的,验,验证档案。,返回目录,系统的验证,文,文件,用户需求文,件,件,URS,GMP,风险分析,RA,项目及验证,计,计划,PQP,设计确认,DQ,安装确认,IQ,运行确认,OQ,性能确认,PQ,验证报告,VR,返回目录,URS,返回目录,URS,返回目录,RA,返回目录,RA,内容,返回目录,RA,内容,返回目录,PQP,项目验证计,划,划,返回目录,DQ,返回目录,IQ,安装确认,(IQ),是对供应商,所,所供技术资,料,料的核查，,对,对设备、备,品,品备件的检,查,查验收以及,设,设备的安装,检,检查， 以,确,确证其是否,符,符合,GMP,、厂商的标,准,准及企业特,定,定技术要求,的,的一系列活,动,动。从原则,上,上看，安装,确,确认包括两,方,方面的工作,。,。其一是核,对,对供应商所,提,提供的技术,资,资料是否齐,全,全， 如设,备,备、仪表、,材,材料的合格,证,证书、设备,总,总图、零部,件,件图纸、操,作,作手册、安,装,装说明书、,备,备品备件清,单,单等， 并,根,根据所提供,资,资料与设备,核,核对， 检,查,查到货与清,单,单是否相符,，,， 是否与,订,订货合同一,致,致； 其二,是,是根据工艺,流,流程、安装,图,图纸检查设,备,备的安装情,况,况， 如设,备,备的安装位,置,置是否合适,，,， 管路焊,接,接是否光洁,，,， 所配备,的,的仪表精度,是,是否符合规,定,定要求，,安,安装是否符,合,合供货商提,出,出的安装条,件,件等。应在,安,安装确认的,实,实施过程中,做,做好各种检,查,查记录，,收,收集有关的,资,资料及数据,，,， 制订设,备,备或系统标,准,准操作规程,的,的草案。,返回目录,OQ,运行确认,(OQ),试验系指通,过,过按草拟的,标,标准操作规,程,程,(SOP),进行单机或,系,系统的运行,试,试验， 俗,称,称试车。运,行,行确认是证,明,明设备或系,统,统各项技术,参,参数能否达,到,到设定要求,的一系列活,动,动。,应注意的几,点,点：,1,计量器具,检,检定校准,2,功能测试,3,操作规程,及,及培训,主要设备应,制,制订相应的,操,操作、清洗,、,、日常维修,SOP,，这些规程,一,一般由设备,的,的使用部门,负,负责起草，,并,并由质量,管,管理部门批,准,准。,返回目录,PQ,性能确认,(PQ),是为了证明,设,设备、系统,是,是否达到设,计,计标准和,GMP,有关要求而,进,进行的系统,性,性检查和试,验,验。,就辅助系统,而,而言，经过,安,安装确认、,运,运行确认后,再,再进行性能,确,确认，性能,确,确认即是辅,助,助系统验证,的,的终点。如,工,工业蒸汽、,冷,冷冻站、压,缩,缩空气系统,、,、净化空调,系,系统，它们,的,的性能确认,即,即是系统试,车,车，没有模,拟,拟生产可言,。,。,就生产设备,而,而言，性能,确,确认系指通,过,过系统联动,试,试车的方法,，,，考察工艺,设,设备运行的,可,可靠性、主,要,要运行参数,的,的稳定性和,运,运行结果重,现,现性的一系,列,列活动。故,其,其实际意义,即,即指模拟生,产,产。,返回目录,PQ,性能确认中,应,应注意以下,各,各点：,流量、压,力,力和温度等,监,监测仪器必,须,须按国家技,术,术监督部门,规,规定的标准,进,进行校,验,验，并,有,有校验证书,；,；,制订详细,的,的取样计划,、,、试验方法,和,和试验周期,，,，并分发到,有,有关部门或,试,试验室；,性能确认,时,时至少应草,拟,拟好有关的,，,，标准操作,规,规程,),和,BPR (BatchProduction Record,，批生产记,录,录,),草案，按照,草,草案的要求,操,操作设备，,观,观察、调试,、,、取样并记,录,录 运,行,行参数；,将验证数,据,据和结果直,接,接填人方案,的,的空白记录,部,部分，或作,为,为其附件，,避,避免转抄。,人,人工记录和,计,计算机打印,的,的数据作为,原,原始数据。,数,数据资料必,须,须注明日期,、,、签名，并,具,具有可溯性,。,。,返回目录,VR,返回目录,附 一 洁,净,净厂房HVAC设计,概述,药片是特殊,商,商品，除了,必,必须严格控,制,制药片的成,份,份以外，还,必,必须控,制微生物量,。,。随着科学,技,技术的深化,，,，发现细菌,等,等微生物在,空,空气中,难以存活，,它,它必须依附,在,在尘埃上才,能,能存活。科,学,学家和工程,师,师根据,微生物生存,特,特性，研制,不,不同类型的,过,过滤器，通,过,过多道过滤,，,，最终,根据药片生,存,存要求，可,以,以达到100,000,级,级，10,000级和100级洁,净,净,度要求。同,时,时，通过冷,冻,冻除湿或氯,化,化钙转轮除,湿,湿方法，达,到,到生产,车间舒适或,低,低湿要求，,温,温度也可通,过,过换热器控,制,制。,一、洁净厂,房,房,药品生,产,产企业必须,有,有整洁的生,产,产环境。,厂区的,地,地面、路面,及,及运输等不,应,应对药品的,生,生产造成污,染,染。,生产、,行,行政、生活,和,和辅助区的,总,总体布置应,合,合理，不得,互,互相防碍。, 相邻的,厂,厂房之间的,生,生产操作不,得,得相互防碍,。,。, 在遵守,国,国家总体工,业,业规划的同,时,时，选择大,气,气含尘、含,菌,菌浓度低、,无,无有害气体,，,，自然环境,好,好的区域。,平面布置,合,合理，人流,、,、物流分开,，,，避免交叉,污,污染。,厂区绿化,尽,尽量多种草,坪,坪，少种花,粉,粉类的植物,。,。,1-1洁,净,净厂房设计,药厂总,平,平面布置和,工,工艺布局的,总,总设计,整洁的生产,环,环境，人流,物,物流分开，,相,相互不受影,响,响，不会造,成,成交叉污染,。,。,洁净厂,房,房设计方法,全封闭全,空,空调，人流,物,物流放开,洁净度通,过,过缓冲逐级,提,提高，达到,无,无菌的要求,。,。100级,无,无菌室的设,计,计，目前国,际,际上一般采,用,用比较经济,的,的做法：通,过,过缓冲达到10万级，,再,再通过缓冲,达,达到1万级,，,，最后在1,万,万级房间局,部,部加层流罩,达,达到100,级,级。,1-2工,艺,艺布局,按照生产工,艺,艺流程及所,要,要求的空气,洁,洁净等级进,行,行合的理布,局,局，同一厂,房,房内的生产,操,操作不能相,互,互影响，不,同,同洁净度区,域,域之间人员,和,和物流出入,，,，要设缓冲,区,区，防止交,叉,叉污染。,取样室（可,设,设在储藏区,）,）、称量室,、,、备料间空,气,气洁净度与,生,生产要求一,致,致。,足够大,的,的中间储藏,室,室、设备清,洗,洗和储存、,卫,卫生设备清,洗,洗和储存。,生产区,和,和包装区分,开,开，更衣室,分,分开。,不同洁,净,净度工作服,分,分别清洗、,整,整理。,取样室,、,、中心称量,室,室，采用层,流,流设计。,1-3洁,净,净厂房建筑,要,要求,洁净室（区,）,）的内表面,应,应平整光滑,、,、无裂缝、,接,接口严密、,无,无颗粒物脱,落,落，并能耐,受,受清洗和消,毒,毒。墙壁与,地,地面的交界,处,处宜成弧形或采,取,取其他措施,，,，以减少灰,尘,尘积聚和便,于,于清洁。,洁净室（区,）,）内各种管,道,道、灯具、,风,风口以及其,他,他公用设施,，,，在设计和,安,安装时，应,考,考虑使用中,避,避免出现不,易,易清洁的部,位,位。与墙壁,或,或天棚的连,接,接部均应密,封,封。,洁净室,（,（区）应根,据,据生产要求,提,提供足够的,照,照明。主要,工,工作室的照,度,度宜为300勒克斯，,对,对照度有特,殊,殊要求的生,产,产部位可设,置,置局部照明,。,。厂房应有,紧,紧急照明设,施,施。,洁净室,（,（区）安装,的,的水池、地,漏,漏不得对药,品,品产生污染,。,。100级,洁,洁净 （区,）,）不得设置,地,地漏。,1-4空,调,调设计,1-4-1,空,空气平衡,和,和流向,空气从,洁,洁净室流向,次,次洁净室,。,生产区对外,保,保持正压（10PA,）,）,活性物,质,质生产室保,持,持负压。, 易产生,粉,粉尘的车间,为,为负压。,开口工,段,段为正压。,（,（或局部层,流,流）,洁净设,备,备间为负压,。,。,洁净房,间,间对隔层和,机,机房为正压,。,。,生产车,间,间内办公室,保,保持正压。,1-4空,调,调设计,1-4-2,气,气体组织,包装车,间,间、更衣室,、,、走廊和浴,室,室采用上送,上,上回。,生产车间、,灌,灌装车间、,储,储藏室采用,上,上送下回。,洁净车,间,间不得采用,走,走廊回风。, 洁净区,无,无法采用上,送,送下回时，,可,可采用侧送,侧,侧回，但要,注,注意气流是,否,否流过生产,操,操作面。,风口设,置,置时，注意,气,气体流能保,护,护操作面。,1-5环,境,境系统验证,1-5-1,环,环境控制,确,确认,确认100,级,级无菌区，10,000级和100,000,级,级洁净区，,辅,辅助洁净区,室,室尘埃粒子,的,的控制。,安装确,认,认,环境控制,区,区域相应的,被,被批准的设,计,计图及有关,流,流向图（空,气,气流向、压,差,差、温度、,湿,湿度、人流,、,、物流）。,系统描述,和,和设计特征,。,。,有关文件,有,有：DOP,测,测试、完整,性,性试验、环,境,境参数文件,仪表校验文,件,件、操作手,册,册和标准操,作,作法。,1-5环,境,境系统验证,运行确,认,认,确认整个,环,环境调试、,运,运行时达到,设,设计要求。,搜,搜集调试运,行,行时数据（,温,温度、相对,湿,湿度、风速,、,、换气次数,、,、风压、风,量,量、空气流,向,向以及机电,设,设备运行状,态,态参数）。,测试总尘,埃,埃粒子和菌,落,落数，证明,系,系统运行达,到,到设计要求,。,。,主要性能测,试,试：空气平,衡,衡（空气总,风,风量、新风,量,量、回风量,、,、空气流向,和,和空气分配,）,）；温度、,湿,湿度和照度,测,测试；空气,压,压力和控制,测,测试；悬浮,粒,粒子数测试,；,；外界诱导,空,空气测试；,粒,粒子分散和,过,过渡过程持,续,续时间的测,试,试微生物测,试,试（悬浮菌,和,和沉降菌）,。,。,1-5环,境,境系统验证,1-5-2,验,验证,尘埃粒,子,子测定,浮游菌,和,和沉降菌测,定,定,初次测,试,试不合格处,理,理,验证时，总,尘,尘埃粒子或,空,空气菌落数,测,测试结果超,过,过范围需在,不,不合格后紧,接,接在原取样,点,点重做二次,，,，二次结果,合,合格都放入,表,表格内，可,认,认为通过验,证,证。,重做菌,落,落样前房间,需,需消毒,说明,1尘埃粒,子,子、浮游菌,、,、沉淀菌在,验,验证区域满,足,足洁净级别,要,要求。,2如果超,出,出标准，每,超,超出标准的,取,取样点必须,重,重新取样2,次,次测试。每,次,次重新测试,的,的结果必须,符,符合验证标,准,准。重新测,试,试的样品必,须,须尽可能在,不,不合格结果,后,后立刻取样,。,。,3重新测,试,试取样之前,，,，必须清洁,有,有菌落样的,区,区域。,4验证取,样,样条件,4-1在,取,取样空气系,统,统验证区域,必,必须连续运,行,行6小时以,上,上，层流必,须,须运行30,分,分钟以上、,在,在取空气有,菌,菌量的区域,，,，必须在取,样,样消毒。一,旦,旦验证开始,，,，系统必须,每,每天24小,时,时，一周7,天,天运行。,4-2,动,动态是指灌,装,装机运行（,但,但无粉灌入,）,），测试区,内,内有操作人,员,员存在的情,况,况下取样。,4-3静态是指在,生,生产完成后,，,，测试区无,人,人的情况下,，,，经过15,分,分钟-20,分,分钟的净化,后,后，再对测,试,试区进行取,样,样。,4-4,记,记,录,录,整,整,个,个,验,验,证,证,时,时,期,期,的,的,温,温,度,度,、,、,湿,湿,度,度,和,和,压,压,差,差,的,的,操,操,作,作,参,参,数,数,。,。,4-5,高,高,效,效,过,过,滤,滤,器,器,每,每,年,年,必,必,须,须,进,进,行,行,完,完,整,整,性,性,测,测,试,试,和,和,记,记,录,录,。,。,E-5,欧,欧,洲,洲,和,和,美,美,国,国,的,的GMP,对,对,环,环,境,境,控,控,制,制,要,要,求,求,1,概,概,论,论,欧,洲,洲,共,共,同,同,体,体,药,药,物,物,控,控,制,制,局,局,（,（MAC,TheMedicinesControlAgency,）,）,环,环,境,境,控,控,制,制,要,要,求,求,，,，,验,验,证,证,环,环,境,境,控,控,制,制,要,要,达,达,到,到A,，,，B,，,，C,，,，D,条,条,件,件,。,。,美,美,国,国,标,标,准,准209E,中,中,提,提,出,出,无,无,菌,菌100,级,级,，,，,清,清,洁,洁10,000,级,级,和,和,辅,辅,助,助100,000,级,级,的,的,微,微,粒,粒,和,和,微,微,生,生,物,物,控,控,制,制,要,要,求,求,。,。,2A,，,，B,，,，C,，,，D,分,分,级,级,定,定,义,义,A,级,级,高,风,风,险,险,操,操,作,作,区,区,，,，,即,即,直,直,接,接,影,影,响,响,操,操,作,作,的,的,区,区,域,域,。,。,像,像,隧,隧,道,道,灭,灭,菌,菌,烘,烘,箱,箱,、,、,无,无,菌,菌,灌,灌,装,装,、,、,瓶,瓶,子,子,开,开,口,口,处,处,、,、,高,高,压,压,灭,灭,菌,菌,冷,冷,却,却,区,区,等,等,需,需,用,用100,级,级,层,层,流,流,。,。,直,直,接,接,影,影,响,响,产,产,品,品,质,质,量,量,，,，,称,称A,级,级,。,。,B级,间接影,响,响无菌,操,操作区,，,，直接,环,环绕A,级,级区域,的,的地方,，,，像无,菌,菌灌装,房,房间、,高,高压灭,菌,菌冷却,房,房间。,C,和,和D级,进入无,菌,菌生产,区,区的过,度,度性洁,净,净区。,准,准备间,、,、更衣,间,间和缓,冲,冲间。,3验,证,证取样,标,标准,3-1,空,空气,有,有菌量,应,应用生,物,物空气,取,取样器,取,取样，,使,使用标,准,准TSA培养,基,基盘。,3-2,所,所,有,有工作,水,水平面,的,的空气,有,有菌量,和,和颗粒,取,取样应,在,在工作,活,活动平,面,面层流,方,方向,取,取样（,灌,灌装线,瓶,瓶子开,口,口处，,及,及离地750-1000mm）,。,。,3-3每个取,样,样点的,工,工作水,平,平取样1ft,3,的空气,样,样，测,试,试大于,等,等于0.5m,的,的颗粒,总,总数。,计,计算每,立,立方英,尺,尺的空,气,气颗粒,平,平均数,。,。,3-4,在,在A,，,，B，C和D,级,级的每,个,个房间,的,的工作,水,水平应,取,取样5,次,次，,每,每次1,立,立方,英,英尺，,测,测总颗,粒,粒数。,E-6,日,日常,生,生产环,境,境监控,1无,菌,菌生产,区,区环境,监,监控,1-1,生,生,产,产洁净,级,级别划,分,分,洁净级,别,别,适,适应,室,室（区,）,）,EU209E,A级（,静,静态）100级,无,无菌灌,装,装机、,灭,灭菌隧,道,道、高,压,压无菌,斧,斧出料,冷,冷却车,A级（,动,动态）100级,同,同上,B级（,静,静态）100级,无,无菌灌,装,装室（,区,区）、,高,高压灭,菌,菌斧的,冷,冷却室,（,（区）,B级,（,（动,态,态）10,000,级,级,同,同上,C级,（,（静,态,态）10,000,级,级,进,进高,压,压灭,菌,菌斧,准,准备,间,间、,清,清洗,设,设备,室,室、,消,消毒,、,、更,衣,衣、,缓,缓冲,、,、走,廊,廊,C级,（,（动,态,态）100,000级,同,同上,D级,（,（静,态,态）100,000级,洗,洗瓶,、,、隧,道,道、,洗,洗衣,房,房、,更,更衣,室,室、,第,第一,缓,缓冲,室,室、,进,进洗,室,室前,缓,缓冲,室,室,1-5,环,环境,系,系统,验,验证,空,调,调,系,系,统,统,验,验,证,证,（口,服,服区,域,域）,附,二,二,净化,空,空调,系,系统,的,的验,证,证,1.,验,验证,的,的依,据,据,不,同,同药,品,品生,产,产对,空,空气,洁,洁净,度,度的,要,要求(SFDA98,版,版GMP,规,规范,及,及其,附,附则);,药,品,品生,产,产工,艺,艺条,件,件对HVAC,系,系统,的,的特,殊,殊要,求,求;,待,验,验证,洁,洁净,厂,厂房,的,的工,程,程设,计,计参,数,数;,无,菌,菌制,品,品和,接,接触,药,药品,的,的容,器,器与,环,环境,直,直接,接,接触,的,的区,域,域应,符,符合,条,条件:,-区,域,域内,洁,洁净,度,度为100级,；,；,-区,域,域内,空,空气,流,流动,状,状态,为,为单,向,向流,；,；,-相,邻,邻环,境,境至,少,少为10,万,万级,，,，并,且,且邻,室,室洁,净,净度,至,至少,为,为10万,级,级，,并,并与,非,非洁,净,净区,空,空气,保,保持,正,正压,关,关系,。,。,药,品,品的,微,微生,物,物检,查,查要,求,求;,空调,净,净化,系,系统,验,验证,一.,工,工艺,验,验证,纲,纲要,1.,纲要,的,的起,草,草和,审,审批,起草,人,人,-,个人,或,或小,组,组,审批,人,人,-,验证,委,委员,会,会,2.,纲要,的,的内,容,容,(1),验证,的,的目,的,的,通过,验,验证,来,来证,实,实口,服,服区,的,的空,调,调系,统,统是,符,符合,设,设计,要,要求,和,和某,一,一标,准,准,（,（,GMP,企业,）,）,(2),空调,系,系统,的,的简,要,要介,绍,绍,系统,的,的安,装,装竣,工,工时,间,间,系,系,统,统的,开,开始,运,运行,时,时间,各,各,个,个系,统,统服,务,务的,区,区域,及,及其,一,一些,特,特殊,要,要求,(3),系统,描,描述,空调,系,系统,的,的构,成,成,（,AHU-1,、,2,、,3,、,4,、,5,，配,料,料区,造,造,粒,粒区,包,包,衣,衣区,打,打,片,片区,包,包,装,装区,）,）,各个,控,控制,子,子系,统,统的,重,重要,参,参数,送风,量,量,排,排风,量,量,回,回风,量,量,除,除湿,系,系统,的,的处,理,理风,量,量,除,除湿,能,能力,加,加,湿,湿器,的,的加,湿,湿能,力,力,一.,工,工艺,验,验证,纲,纲要,二.,空,空调,系,系统,设,设计,确,确认,（,（DQ）,检查,设,设计,文,文件,系,系统,完,完全,一,一致,的,的符,合,合用,户,户要,求,求和,预,预先,确,确定,的,的标,准,准,风量,湿,湿度,温,温度,洁,洁净,级,级别,等,等,三.,空,空调,系,系统,设,设备,安,安装,确,确认,（,（IQ）,安装,确,确认,的,的目,的,的是,证,证明,空,空调,系,系统,设,设备,是,是按,照,照设,计,计和,规,规定,进,进行,安,安装,的,的,1.,文件,系,系统,检,检查,设备,安,安装,图,图、,说,说明,书,书、,报,报告,书,书及,各,各种,手,手册,2.,仪表,管,管道,图,图、,空,空调,系,系统,图,图、,空,空调,处,处理,单,单元,结,结构,示,示意,图,图,分,分区,平,平面,图,图,空,空调,参,参数,图,图等,3.,仪表,校,校准,检,检查,所有,的,的工,艺,艺控,制,制仪,表,表都,要,要校,准,准，,保,保证,其,其准,确,确度,和,和精,度,度的,误,误差,在,在允,许,许的,范,范围,内,内（空,气,气流,量,量表,压,压,差,差表,湿,湿,度,度表,温,温,度,度表,和,和压,力,力表,）,）如有,超,超限,仪,仪表,及,及时,调,调整,更,更换,，,，建,立,立好,仪,仪表,校,校正,档,档案,三.,空,空调,系,系统,设,设备,安,安装,确,确认,（,（IQ）,4.,控制系统,硬,硬件检查,计算机主,机,机 显,示,示器 打,印,印机,UPS,电源 工,业,业控制,PLC,及转换接,口,口,5.,控制系统,软,软件检查,DOS,系统,WINDOWS,系统 软,件,件支持系,统,统 软件,源,源码 梯,形,形图,*,计算机验,证,证,三.空调,系,系统设备,安,安装确认,（,（IQ）,四.空调,系,系统设备,说,说明,设备名称,工,工厂号,码,码 型号,系,系列号,位,位置,功,功能 尺,寸,寸,例,:,设备名称,:,配料区空,调,调工厂,号,号码,: AHU-1,型号,:A867,系列号,: BF1356,位置,: #120,车间,2,楼 空调,机,机房,功能,:,为配料区,提,提供洁净,空,空调,五.空调,系,系统操作,确,确认(OQ),空调系统,的,的操作确,认,认的目的,是,是确保系,统,统操作是,根,根据设计,和,和规程进,行,行的,1.工厂,的,的SOP,及,及厂家的,操,操作手册,2.,几个重要,的,的,SOP,空调系统,紧,紧急状态,规,规程,空,空调机过,滤,滤器更换,规,规程,口,口服区域,空,空调系统,监,监测规程,空,空调,机,机保养规,程,程 LASAIR 310粒子计,数,数器的操,作,作规程,3. 设,备,备性能鉴,定,定表,风机,电,电气控制,箱,箱 电磁,阀,阀 电/,气,气转换器,压,压差计,控,控制阀,等,等,五.空调,系,系统操作,确,确认(OQ),空调系统,的,的性能确,认,认是为了,证,证明在正,常,常情况下,空,空调系统,的,的可靠性,提,提供文件,支,支持,1.,几个重要,的,的,SOP,压差控制,规,规程,温,温湿度控,制,制规程,送,送风量,和,和换气次,数,数的测量,规,规程,高,高效过滤,器,器检漏试,验,验规程,六.空调,系,系统性能,确,确认(PQ),2.,空调系统,变,变量的评,价,价,(1),监测变量,空,空气,粒,粒子计数,标准,(,见规程,),评价方法,(,见规程,),接收标准,控,控,制,制区必须,符,符合,100,000,级要求,评价频率,每,每年一次,六.空调,系,系统性能,确,确认(PQ),净化空调,系,系统的验,证,证,(1),监测变量,空,空气,粒,粒子计数,测定状态,:,空态,室内无人,员,员、设备,(,作为施工,完,完成预确,认,认,),静态,具备生,产,产条件,但,但无人,员,员,(,固体、,原,原料精,烘,烘包,),动态，,实,实际生,产,产状态,(,输液、,冻,冻干粉,针,针等液,体,体,),测量仪,器,器,:,凡符合,国,国家计,量,量检定,规,规程,(JJG547-88),的光散,射,射式尘,埃,埃粒子,计,计数器,均,均可，,要,要求有,检,检定报,告,告书。,采样位,置,置与采,样,样点数,距地,0.8m,采样漏,斗,斗、采,样,样管与,采,采样方,向,向：,漏斗用,不,不锈钢,或,或塑料,，,，采样,管,管为不,掉,掉尘软,管,管，长,度,度为,1.52m,采样方,向,向正对,气,气流方,向,向。,空调净,化,化系统,验,验证,净化空,调,调系统,的,的验证,(1),监测变,量,量,空,空气粒,子,子计数,数据处,理,理,:,C1+C2+.+Cn,采样点,平,平均含,尘,尘浓度,A,=N(,粒,/m,3,),A1+A2+.+An,室内平,均,均含尘,浓,浓度,M,=L(,粒,/m,3,),平均值,均,均值为,95%,的置信,度,度上限,:,UCL,= M+t+SE(,粒,/m,3,),判断原,则,则,对,100,级仅当,室,室内平,均,均含尘,浓,浓度,M,和置信,度,度,UCL,均在标,准,准内为,合,合格。,对,对低于,100,级，只,需,需与,UCL,任一合,格,格就行,。,。,空调净,化,化系统,验,验证,净化空,调,调系统,的,的验证,2.空,气,气的洁,净,净度,按SFDA98版GMP,规,规范附,录,录第一,节,节总则,第,第二条,规,规定,将药品,生,生产洁,净,净室(,区,区)的,空,空气洁,净,净度划,分,分为四,个,个级别,：,：,洁净区,动,动态条,件,件下的,微,微生物,参,参考限,度,度标准,洁净室(区),环,环境内,控,控标准,例,例,空调净,化,化系统,验,验证,(2),监测变,量,量,气,气流方,向,向,标准,(,见规程,),评价方,法,法,通,通过,观,观察烟,雾,雾的流,向,向，判,断,断,空气的,实,实际流,向,向,判断标,准,准,参,参照,“,“口服,区,区空调,系,系统监,测”中,的,的标准,气,气流表,评价频,率,率,每,每,年,年一次,六.空,调,调系统,性,性能确,认,认(PQ),(3),监测变,量,量,压,压差,标准,(,见规程,),评价方,法,法,(,见规程,),判断标,准,准,参,参照,“,“口服,区,区空调,系,系统监,测,测”中,的标准,气,气流表,压,压差大,于,于,0.05inchW.C,评价频率,每,每年,一,一次,六.空调系,统,统性能确认(PQ),净化空调系,统,统的验证,3.,空气差压,过滤器差压,测,测定,测量仪器：,倾斜式微压,计,计、皮托管,、,、直读式电,子,子微压计等,，,，量程,01000Pa;,测量方法：,A.,用微压计测,出,出空气过滤,器,器的上气流,侧,侧空气静压,值,值与下气流,侧,侧的空气静,压,压值之差压,，,，静压测口,的,的位置在上,气,气流侧和下,气,气流侧，距,离,离试验过滤,器,器固定部分,的,的距离应是,管,管道直径的,二,二分之一。,B.,选择空调系,统,统的新风、,送,送风各段空,气,气过滤器，,安,安装直接显,示,示式空气微,差,差压计，其,测,测量范围为,0,1000Pa,，分别测量,运,运行中空气,过,过滤器上气,流,流侧和下气,流,流侧及与室,内,内的空气差,压,压，定期观,察,察其差压的,变,变化。,空调净化系,统,统验证,净化空调系,统,统的验证,3.,空气差压,静压差的作,用,用,在门、窗关,闭,闭情况下，,防,防止洁净室,外,外的污染由,缝,缝隙渗入洁,净,净室内；,在门开启时,，,，保证有足,够,够的气流向,外,外流动，以,便,便把带入的,污,污染减小到,最,最低程度。,平面图中的,空,空气差压关,系,系,相邻室间的,空,空气差压,;,测定时间,空调系统送,、,、排风机运,转,转正常，室,内,内气压稳定,；,；,测量仪器,精度,1Pa,的倾斜式微,压,压计或其它,微,微压计；,空调净化系,统,统验证,(4) 温,度,度与湿度,标准(见规程),评价方法,用,用已校,正,正过的温、,湿,湿度计测量,每个房间的,温,温、湿度,判断标准,温,温度在20-25，湿度在50%以下,评价频率,每,每年一,次,次,六.空调系,统,统性能确认(PQ),净化空调系,统,统的验证,(4),温度与湿度,测量位置,:,空调机送回,风,风温度,; ,室内代表性,点,点,;,室中心,;,室内传感器,处,处,(,与显示仪表,比,比较,);,室内回风口,处,处,;,测量仪器,:,通风干湿球,温,温度计，自,记,记式温湿度,计,计,;,标准,:,符合,GMP,规范对具体,工,工艺提出的,温,温湿度要求,。,。,空调净化系,统,统验证,(5),送风量和换,气,气次数,标准,(,见规程,),评价方法,(,见规程,),判断标准,每,每,小,小时换气次,数,数大于,20,次,评价频率,每,每,年,年一次,六.空调系,统,统性能确认(PQ),(5),送风量和换,气,气次数,1 ).,风速：,测量,仪器：,热球风速仪,，,，精度,0.01m/s3%,，量程,030m/s,，集风筒。,测量方法,:,用集风筒罩,住,住送风口，,测,测出风口平,均,均风速；,数据处理,:,取,15,分钟内测量,的,的风速平均,值,值，,按不同位置,编,编记录测定,值,值，计算平,均,均风速。,空调净化系,统,统验证,(5),送风量和换,气,气次数,1).,风速：,标准,:,垂直单向流,面,面风速,v0.35m/s,，,水平单向流,面,面风速,v0.45m/s,，,注,:,仅当单向空,气,气流微粒数,目,目符合,100,级的洁净度,要,要求，同时,风,风速达到上,述,述数值，才,可,可判断该装,置,置达到,100,级。,空调净化系,统,统验证,(5),送风量和换,气,气次数,2).,室内换气,测量仪器,:,同风速,测量方法,:,风口法,(,现场测定，,不,不在风管上,打,打孔，不进,技,技术夹层,),风管法,(,风管上打孔,测,测定，适合,总,总风量测定,),具体操作同,风,风速计算,空调净化系,统,统验证,(5),送风量和换,气,气次数,2).,室内换气,室内总风量,：,：,L =,该室各风口,平,平均风速,(m/s),室内风口截,面,面积,F(m,2,)3600(m,3,/h);,换气次数：,N=L/,房间体积,V(m,3,) (,次,/,时,),；,判断与调整,换气次数应,符,符合设计要,求,求,(98,版,GMP,规范无换气,次,次数要求,),，否则结合,差,差压调整。,空调净化系,统,统验证,(6),高效过滤器,检,检漏测试,标准,(,见规程,),评价方法,(,见规程,),判断标准,高,高,效,效过滤器平,均,均效率必须,在,在,99.97%,以上,评价频率,每,每,年,年一次,六.空调系,统,统性能确认(PQ),净化空调系,统,统的验证,(6),高效过滤器,PAO,检漏测试,HVAC,系统空气过,滤,滤器的类型,及,及性能,高效空气过,滤,滤器,(HEAP),性能试验,检漏试验方,法,法,DOP,和大气尘法,(d=0.3m,3500,个,/,升,),扫描方法探,头,头移动速度,v5cm/s,判断标准,99.97%,总检漏评价,过滤器下游,侧,侧大气尘或,气,气溶胶对上,游,游侧,0.3m,和,0.5m,粒径应分别,达,达到,310,-4,与,110,-4,以下。累计,修,修理面积大,于,于总面积的,5%,时，过滤器,应,应报废。,高效过滤器,扫,扫描方法示,意,意图,空调净化系,统,统验证,七,.,验证报告,1.,报告的起草,和,和审批,起草人,-,个人或小组,审批人,-,验证委员会,2.,报告的内容,(1),概述,(2),运行和日常,检,检测总结,(3),验证数据的,总,总结,空气粒子计,数,数 气流,方,方向 压,差,差 温度,与,与湿度,送风量和换,气,气次数 高,效,效过滤器,PAO,检漏测试,(4),结论与讨论,(5),附录,气流流向图,房,房间差,压,压图 温湿,度,度控制图,送,送风量,和房间换气,次,次数图,七,.,验证报告,THANKS,