心肌能量代谢治疗进展曲美他嗪的临床应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Cliquez pour modifier le style du titre du masque,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,Cinquime niveau,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,心肌能量代谢治疗进展,曲美他嗪的临床应用,心肌能量代谢治疗的概念,万爽力作用机制,万爽力的临床应用,内 容,心脏,是一个高耗能器官：,心脏耗能位居所有器官之首,成人心脏收缩大约每日平均,10,万次，泵出血液约,10,吨,心脏通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得,ATP,心脏能量的储备极少：,不足,1,分钟，,人体,预存的,ATP,能量只能维持,15,秒，跑完一百,公尺后就全部用完,心脏是一个需要通过代谢获得能量的器官,6,公斤,心肌能量代谢,心肌能量代谢产生的,ATP,不能过多也不能过少，因此该过程被精密调控，如总能量产生和利用的效率只要稍微发生改变，就会对心肌能量水平产生巨大影响。已经对各种疾病状态下如心肌缺血、高血压、心肌病、心衰、糖尿病、心室肥厚等的心肌代谢改变进行了研究,殷仁富，陈金明主编,心脏能量学,-,代谢与治疗,.,第二军医大学出版社,Opie.L,et al.Lancet,1999,353:768-769,最早期的缺血改变是代谢变化,心脏能量的储备不足,1,分钟，缺血数秒钟内细胞功能即受到抑制,发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端,心肌代谢重构（,metabolic remodeling,）,心肌能量代谢治疗,心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法,心肌能量代谢治疗不是通过,增加供能和减少耗能实现的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响,代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原有治疗,心肌能量代谢治疗已成为多种疾病新的治疗靶点,心肌能量代谢治疗的概念,万爽力作用机制,万爽力的临床应用,内 容,心脏,ATP,来源,60,70,30,40,正常心肌的能量代谢,-,底物的利用,心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸,等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约,11%,的氧，在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的,ATP,，,如果以每,消耗,1,升氧,产生的热量计算，脂肪产热,4.69,卡，蛋白质产热,4.60,卡，糖产热,505,卡。因此，从能量产生来讲，糖比脂肪更好，因为他付出的代价少,刺激糖代谢和,/,或抑制脂肪酸代谢，成为心肌代谢治疗的新,方案,-,优化心肌能量代谢,心肌能量代谢治疗,-,优化心肌能量代谢,60,70,30,40,万爽力作用机理,通过抑制,3-,酮酰辅酶,A,硫解酶（,3KAT,）活性,，部分抑制游离脂肪酸氧,化,促进葡萄糖氧化,利用有限的氧产生更多,ATP,优化心肌能量代谢,Banani,El,et al.Cardiovasc Res.2000;47:637-639,.,通过抑制,3-,酮酰辅酶,A,硫解酶（,3KAT,）活性，部分抑制游离脂肪酸氧化，,减少了,NADH2,的生成，减低了,NADH2,对,丙酮酸脱氢酶的抑制，,丙酮酸脱氢酶活性增加，,促进葡萄糖氧化,使心脏代谢转向高效的葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多,ATP,这一能量底物改变使心脏,ATP,生产效率增加,Banani,El,et al.Cardiovasc Res.2000;47:637-639,.,万爽力作用机理,12%,每消耗,1,个氧分子，葡萄糖酵解途径产生,6.4,分子,ATP,游离脂肪酸氧化产生,5.6,分子,ATP,，也即消耗同等量的氧，葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高出,12,28,万爽力,临床疗效,优化心肌能量代谢,利用有限的氧产生更多,ATP,改善心肌能量代谢,减少心肌缺血发作,-,心绞痛,增加心肌收缩力,-,心力衰竭,减轻缺血再灌注损伤,减轻心肌细胞凋亡和死亡,减轻心肌纤维化,稳定细胞膜,-,减少心律失常,万爽力临床应用与相关研究,慢性稳定型心绞痛,Sellier et al 1986,Dalla-Volta et al 1990,Detry et al,(TEMS),1994,Michaelides et al 1997,Szwed et al,(TRIMPOL),1997,胡大一等,2000,Ciapponi et al 2006,左心功能不全,Lu et al 1998,Belardinelli et al 2001,Vitale 2004,朱文玲等,2005,Fragasso et al 2006,PTCA,Kober et al 1993,Birand et al 1997,Steg et al 2001,Polonski et al 2002,CABG,Febiani et al 1992,Vedrinne et al 1996,Tunerir et al 1999,Iskesen et al 2006,糖尿病合并冠心病,Szwed et al,(TRIMPOL I),1999,Fragasso et al 2003,Rosano et al 2003,Padial et al 2005,老年冠心病,Rosano et al 2003,Kolbel et al,(TIGER),2003,Vitale et al 2004,缺血性心肌病,Di Napoli et al 2005,El-Kady et al 2005,非缺血性心肌病,心肌能量代谢治疗的概念,万爽力作用机制,万爽力的临床应用,内 容,慢性稳定性心绞痛,介入治疗相关的心肌损伤,左心功能不全,冠心病合并糖尿病,临床应用,-1,万爽力治疗稳定性心绞痛,PCI+,优化药物治疗 心绞痛控制不理想,1.N Engl J Med.2007;356:1503 2.N Engl J Med.2011;364:1016,COURAGE,研究：,n=2287,，稳定性冠心病患者，随机接受,PCI+,最佳药物治疗或单用最佳药物治疗，随访,4.6,年,SYNTAX,研究：,n=1800,，三支病变或左主干病变患者，在标准药物治疗基础上随机予,PCI,或,CABG,治疗,缺氧状态下代谢途径的变化,正常情况,糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联,酸中毒，,Ca,2+,，,Na,+,过载,心肌耗能增加，心肌损伤,心肌收缩,低氧状况,代谢途径,正常情况,低氧状况,葡萄糖有氧氧化,2