药品研发申报资料

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,国家药品审评中心,*,药品研发与,CTD,格式申报资料,2010.11,目 录,一、药品研发,二、,CTD,格式申报资料,三、总结,一、药品研发,（一）药品研发的原则,（二）总体思路,（三）存在的主要问题,（一）,药品研发的原则,1,、药品研发的目的,2,、研发立题,3,、药品研发的理念,1,、药品研发的目的,研究出能,治病救人,的药品是其最终目的。与普通的学术研究或商业开发的不同之处。,衡量药品研发好坏的标准？,创新性？获奖？利润率？,？,所研发的药品是否,安全有效、质量,可控！,药品研发应始终围绕该目的进行,2,、,研发立题,立题的合理性是研发成功的基础，核心是满足临床治疗的需求，达到治病救人的目的。,衡量立题的好坏标准,满足临床需求，如抗肿瘤药与胃溃疡药,设身处地为患者着想，不能乱改剂型,例：某贴剂，长期用药与不良反应,与国情相适应,例：,某大输液,3,、药品研发的理念,提倡精品意识、质量为上,广种薄收、粗制滥造,不能保证产品质量、危害健康,不利于企业的发展，,难以应对,国际竞争,不利于监管与评价水平的提高,精耕细作、质量为上,不断,创新,与注重,质量,是国内医药行业与企业可持续发展的必由之路。,（二）,研究的总体思路,创新的思路：自主设计、研究并据此证明可以生产出安全有效、质量可控的药品。创新药的研究一般采用此思路。,如，新杂质的限度确定：一系列安全性研究。,仿制的思路：通过与已上市药品比较，证明两者的一致性来间接证明所仿制药品的安全有效、质量可控。三类药与仿制药的研究可采用此思路。,如，药典已知杂质的限度确定：定性研究证明两杂质的一致性。,两种思路并非截然分开，在研发中可根据情况交叉使用。,如：三类新药的研发,有国外已上市药品：可采用仿制的思路。,无国外已上市药品：有时应采用创新的思路。例如，杂质的安全性,中心电子刊物要求与国外已上市药品比较的理论基础,不论哪种思路，药品研发绝非完成填空作业，而应针对目的，自主设计研究并加以证明。,正确理解使用指导原则,1,）指导原则的作用,指导研究的原则性要求，非研究者手册或,SOP,，其中的方法并非唯一的。,研究者与评价者的关系绝不类似运动员与教练，而是,？,2,）研究与指导原则的关系,研究是基础：指导原则是前期研究的总结与提升，尤其是创新药的研究。,相互促进：指导原则可以指导后续的研究工作；后续的研究工作反过来又可丰富与进一步完善已有的指导原则。,研究中正确使用,熟悉掌握指导原则的基本要求，如手性药物药学研究指导原则重点在构型与立体异构体。,结合原则中的具体方法进一步加深了解,根据情况指导具体的研发工作,决不能拘泥于已有的方法。僵化地使用指导原则做不好药品研发，尤其是创新药的研发。,（三）存在的主要问题,研究的目标不明确,申报工艺的大生产可行性,杂质的控制,研究的系统性,自我评价与完善,申报资料质量差,1.,研究的目标不明确,药品研发的目标,目标药品,质量概况（,QTPP,）：,需考虑到如给药途径，剂型，生物利用度，规格和稳定性等内容；创新药研发的目标。,药品的,关键质量属性（,CQA,）：,以使那些对药品质量有影响的药品特性能得以研究和控制；,国内仿制药研发的不足之处。,实例,确定原料药、辅料等的关键质量属性，并选择要达到药品预期质量所用的辅料类型和用量；,质量源于设计的重要理念,药品的质量不是检验出来的，而是生产出来的，,更是设计（研发）赋予的。,质量,检验,生产,设计,处方工艺的研究优化过程即是质量的设计过程。我国以往对此方面的研究重视不够，导致药品批准后无法生产或质量不好。,科学系统的研发方法,FDA,：,QbD,是科学的、基于风险的全面主动的药物研发方法。药品,从研发开始就要考虑最终产品的质量,，在处方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，,在透彻理解的基础上,，确定最佳的产品处方和生产工艺。,2.,申报工艺的大生产可行性,申报工艺,临床样品,安全有效,生产工艺,上市药品,安全有效,工艺是否一致，关系到质量及安全有效性是否一致。,?,研发：,上市：,质量,?,改进措施,申报前进行充分研究，避免半成品申报,小试：研究应系统、深入，全面了解影响产品质量的关键工艺环节（步骤、因素与参数范围）、形成初步完整的工艺。,中试：研究如何在模拟的工业化条件下实施小试工艺。,工艺验证,：在生产规模上考察大生产的重现性与可行性。,3.,杂质的控制,杂质的定性,很少进行；,有利于杂质的比较、溯源控制与毒性的判断,分析方法的验证,目标物不明确、未采用杂质对照品验证,杂质的控制,限度的制定缺乏依据；缺乏对特定杂质的控制或限度依据不足；缺乏对非特定杂质的控制或,限度过高,（,0.5%,或,1.0%,）,质量标准中的杂质控制,原料药应控制工艺杂质与降解物，制剂应控制降解物与毒性杂质。,杂质限度应包括对特定杂质（,Specified Impurity,）、,非特定杂质,（,Unspecified Impurity,）和总杂质的规定。,特定杂质的限度应根据自主研究或质量对比研究的结果确定。,非特定杂质的限度应符合杂质研究指导原则中,鉴定限度,的要求。,4.,研究的系统性,研究缺乏系统性,加,强学科间的沟通与协调。如杂质限度的确定应综合药学、毒理与临床研究的结果。,工艺研究 杂质分析,限度 稳定性,毒理 临床,5.,自我评价与完善,缺乏自我评价意识、不能及时纠偏与完善研究工作,应设立关键控制点，强化研发过程中的自我评价,自我评价不能一厢情愿，应客观：从治疗需求、患者与评价者的角度进行,6.,申报资料质量差,主观不重视、甚至有意瞒报，客观上水平不够，缺乏系统性、重点不突出。,申报资料的重要性,证明药品安全有效、质量可控的重要依据，甚至是唯一的依据。,申报资料的基本要求,背景清晰，包括文献,全面、系统地介绍研究的过程、结论,详细提供研究数据,重点突出、详略得当,分析与总结,二、,CTD,格式申报资料,（一）背景介绍,1.,国外背景情况,2.,国内起草背景,（二）重点解读,1.,资料结构与特点,2.,关键点,（一）背景介绍,1.,国外背景情况,（,1,）,FDA,对仿制药申报资料的要求,（,2,）加拿大对申报资料的要求,（,3,）,ICH,的,CTD,格式申报资料要求,（一）背景介绍,1.,国外背景情况,（,1,）,FDA,对仿制药申报资料的要求,基于问题的审评模式,模板实例,该模式的特点,汇总了仿制药研发的各关键点与,关键问题,采用该模式的益处,对申办人：指导研发、规范申报资料,对审评者：保证审评质量、提高效率,国内申报情况（均不含补充资料）,仿制药,新药 进口药 全部,2003,2887,5428 996 9324,2004,6664,6440 971 14115,2005 9723,6403 718,19368,2006,7050,4264 588 14636,2336,2017 790 7364,2039,2265 839 8617,1104,906 614 6428,美国,FDA,仿制药概况,历年申报数量：,1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005,296 365 320 392 479 635 777,（,2,）加拿大对申报资料的要求,药学综述资料要求,申报临床,、,申报上市,特点,新药与仿制药通用,与欧盟（即,ICH,）的格式一致,兼顾审评报告的格式要求,有利于存档与药品监管,实例,（,3,）,ICH,的,CTD,格式申报资料要求,目的,统一三方申报资料的格式要求，避免重复劳动,资料结构,第一部分：各国的特殊要求（证明材料等）,第二部分：各专业的综述,第三部分：具体的研究资料与图片等,特点,条理清晰、资料编码科学、方便审评与国际间的交流,2.,国内起草背景,国内存在的问题,对申报资料的要求不够细化,企业水平参差不齐,申报资料的质量总体较差,审评人员的工作量大，且包括很多不必要的打字工作。,审评报告的重点信息缺失,解决的思路,仿照国外，规范申报资料，提倡电子提交，审评报告与综述资料有机结合。,起草过程与特点,2009,年开始启动,周密安排、,全员参与,制定了详细的工作计划（中心与,各小组,层面），全体化药药学人员参与讨论,广泛征求意见,多种形式多方征求意见,2010,年,9,月正式发布,国食药监注,2010 387,号,国家局对有关事项的通知,一、化药,注册分类,3,、,4,、,5,和,6,的生产注册申请,的药学部分申报资料，可参照,CTD,格式提交，同时,提交电子版,。,二、化药注册分类,1,和,2,的药学资料，暂不按,CTD,格式提交资料。,三、为鼓励,CTD,格式提交，并稳步推进：,（一）按,药品注册管理办法,附件,2,申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交,CTD,格式申报资料的注册申请,单独按序,进行审评。,（二）重点解读,1.,资料结构与特点,2.,关键点,1.,资料结构与特点,资料结构,主要研究信息汇总表（原料药、制剂）,相当于,CTD,第二部分的综述资料,申报资料撰写要求（原料药、制剂）,相当于,CTD,第三部分的研究资料,特点,与国外,CTD,基本一致（编码与资料）,综述与申报资料相互映证（包括编码）、互为补充,适合电子提交，与审评报告结合能够方便审评，提高效率、保证质量,各资料的基本要求,综述资料,应系统全面、重点突出，综合所作的研究工作证明药品的质量确实是稳定、可控的,申报资料,为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等,2.,关键点,综述中关键点（,1,）,原料药,制备工艺,：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表,结构确证,：杂质的定性研究与溯源,质控,：分析方法的验证与对照品的标定,稳定性,：样品情况、结果的表述,综述中关键点（,2,）,制剂,处方工艺,：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次,）,质量控制,：,放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定,稳定性,：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性,、,相容性试验,申报资料的关键点（,1,）,原料药,制备工艺,：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求,结构确证,：杂质的结构确证与溯源,包材,：检验报告、选择依据、相容性研究,申报资料的关键点（,2,）,制剂,处方工艺研究,：,与对照药品对比研究结果（包括,f2,相似因子的比较,）、,批分析汇总表、,包材的,相容性研究,生产工艺,：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（,10,倍以内）、工艺验证的要求与内容,稳定性,：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案,三、总结,满足临床治疗与患者需求是药品研发立题的主要依据。,质量源于设计：药品研发的质量决定了药品的质量。,申报资料是注册时证明药品安全有效、质量可控的重要依据。,CTD,格式的申报资料充分体现了药品研发的系统性，对指导研发、注册申报，提高审评的质量与效率均有重要意义。,谢 谢,欢迎批评指正,国内外质量标准杂质检查项对比,质量标准来源,分 析 方 法,限 度,洗脱方式,检测波长,定量,方法,特定杂质,非特定,杂质,总杂质,原发厂,梯度洗脱,244nm,杂质对照品法,4,个，,0.10.3%,0.1%,1.5%,国产仿制,等度洗脱,244nm,自身对照法,未控制,0.5%,1.5%,Manufecturer,Impurities detected by HPLC,Retention Time,2.8min,6.0min,9.2min,11.2min,Sum,Roche(Switzerland),0.1%,0.1%,Standard Organics(India),0.1%,0.1%,0.2%,Dong Wha(Korea),0.17%,0.17