《丹参多酚酸盐》PPT课件

,主题,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,现代中药治疗心血管疾病探索,冠状动脉粥样硬化性心脏病,冠状动脉统称性心脏病,（简称冠心病，亦称缺血性心脏病）,心,血管病流行状况,全世界每年约有,1750,万人死于心血管疾病,占疾病总死亡人数的,50%,。,我国每年死于心血管病人数,300,万，每年用于心血管病的医疗费用达,1300,亿元。,2004,年我国冠心病死亡率占所有心脏病死亡的,48,。,2005,年全球疾病死亡人数预测,所有年龄组（万人）,心血管疾病,癌症,慢性呼吸道,疾病,糖尿病,艾滋病,结核病,疟疾,冠心病的发展过程简图,危险因素：,高血压,高胆固醇血症,糖尿病,吸烟 等,动脉粥样硬化,心肌缺血,冠心病心绞痛,心肌梗死,心律失常肌力丧失,猝死,重构,心室扩大，心力衰竭,死亡,动脉内皮功能异常,血管内膜增生,血管中层平滑肌,细胞变形、增殖,冠心病,死亡,5,冠心病治疗沿革,70s,，血流动力学治疗：硝酸酯、,阻滞剂,80s,，,PTCA,90s,，,Stent,2000s,，,DES,2002,，,PCI,生物学治疗（他汀、抗栓、,ACEI,）、个体化治疗,冠心病属于中医学的“胸痹心痛”、“真心痛”、“厥心痛”等范畴。,“心痛”一词最早见于马王堆汉墓帛书,足臂十一脉灸经,。,内经,、,素问,缪刺论,、,灵枢,厥病,篇中提出了“卒心痛”、“厥心痛”、“真心痛”等病名。,真心痛,手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死。,汉代张仲景,金匮要略,提出,:“,阳微阴弦,即胸痹而痛”,认为上焦阳虚、阴寒内盛是本病发生的关键。,冠,心病的中医论述,冠心病的中医病机及治疗原则,冠心病（胸痹心痛）的病机有虚实两方面,实为寒凝、气滞、血瘀、痰阻,-,痹遏胸阳，阻滞心脉,虚为心脾肝肾亏虚,-,心脉失养,冠心病的主要病机是心血瘀阻,冠心病的治疗原则：先治其标，后顾其本,治,标：,-,活血化瘀；,-,辛温通阳；,-,泄浊豁痰,扶正固,本：,-,温阳补气、,-,益气养阴、,-,滋阴益肾,冠心病中西医治疗原则,传统理论,现代治疗原则,上医治未病,一级预防；二级预防,整体论治,多环节多靶点,扶正祛邪,减少危险因素，促进自身修复,急则治标，缓则治本,改善症状，改善远期预后,心主血脉,抗凝防栓；保护血管,稳定斑块,中医药面临问题,标,准化、客观化、科学化,循证依据,市场份额,继承和发扬,全球草药和天然药市场,400,亿美元,中国在全球市场中的份额,3-5%,韩国和日本,80%,以上,中医药面临的机遇,机,遇,美国,FDA,美国,FDA,认同传统中医药学是整体医学,2007,年,2,月,27,日，美国食品药品管理局,(FDA),新发布了一项与中医药密切相关的指导性文件草案：,补充和替代医学产品及,FDA,管理指南,草案认同传统中医药学是,整体医学,(,Whole Medical Systems,),“,有完整理论和实践体系，与对抗疗法（西方主流医学传统疗法）独立或平行发展而来,”,胡大一教授如何评价中医药,中医学是一门实践医学，与现代医学属于不同的研究体系。西医医生对中医中药产生的某些质疑，往往是因其没有循证医学证据所致。无论是中药还是西药，我一直坚持三个原则：一是有效性，二是安全性，三是具有循证医学证据。目前，所有的诊疗指南都依据循证医学证据等级来确定临床诊疗策略和药物应用。讨论中药的发展战略，中药走向世界，一定要用现代的理论和研究知识研发中药，中药走向世界必须具备：这种药物一定有相关的循证医学支撑，有明确可信的改善预后的证据，即有设计科学的临床试验来评判它。,告别传统中药模糊时代,瘀血,是人体离经之血液运行失常或血运不畅的病理产物,。,黄帝内经,强调因寒致瘀,，,素问,.,痹论篇,云,：,“,心痹者,，,脉不通,”,。,清代叶天士云：,“,病久入络、久病血瘀,”,。,王清任著创制了22首活血化瘀方和补气活血法及其组方,发展瘀血学说,为活血化瘀法之大成,。,陈可冀认为,心血管内膜损伤导致,“,瘀血阻滞,血脉不通,”,与,“,心脉痹阻,”,、,“,心脉不通,”,有类同之处。,瘀血的概念,中医,“,活血祛瘀,”,“活血”既活其血脉,，,“祛瘀”既祛其瘀滞,，,使“不通则痛”向“通则不痛”转化,。,活血化瘀法可,“活血生肌”、“瘀血不去,新血不生”、“祛瘀生新”,。,为活血化瘀法促血管生成作用,的中医,理论基础,“疏其血气、令其调达”,已成为后世活血化瘀治则的基础,丹参的功能与主治,活血祛瘀，调经止痛，养血安神，凉血消痈。,滇南本草云：,“,补血生血，养心安志，安神宁心，健忘怔忡，惊悸不寐。,”,纲目：,“,活血，通心包络，治疝痛。,”,1、,药性纂要：,“,与白蒺藜同用，则和 肝，运,脾，宽心膈,”,2、得配本草：,“,配芍药、白芷敷乳痈。,”,3、治痛经 丹参15g，郁金6g。水煎，每日1剂，,4、治急、慢性肝火，两胁作痛 茵陈15g，郁金、,丹参、板蓝根各9g。水煎，每日1剂。,5、治腹中包块 丹参、三棱、莪术各9g，皂角刺,3g。水煎，每日1剂。,丹参应用及配伍,6、治血栓闭塞性脉管炎 丹参、金银花、赤芍、土茯苓各30g，当归、川芎各15g。水煎，每日1剂。,7、治神经衰弱 丹参15g，五味子10g。水煎，每日1剂。,8、治风癣瘙痒 丹参两，苦参五两，蛇床子,二两,丹参应用及配伍,成分复杂，模糊,100%,为明确的有效成分，没有杂质,质量标准低,丹参乙酸镁为质量标准,工艺落后,中美两国专利工艺；三级指纹图谱,缺乏评价,完善的临床前及,I-,期临床研究；人体药代动力学,作用机理不明,作用及作用机制明确,安全性低,安全性高，不良反应发生率低,传统的中药注射剂与注射用丹参多酚酸盐比较,丹参多酚酸盐,化学成分,具体成份,含量,丹参多酚酸盐,丹参乙酸镁,80%,丹参乙酸二钾,20%,异丹参乙酸二钾,紫草酸镁,紫草酸二钾,丹参素钾,迷迭香酸钠,丹酚酸,G,镁,丹参乙酸镁同系物,丹参乙酸镁同系物,丹参乙酸二钾,丹酚酸,G,镁,紫草酸镁,迷迭香酸钠,丹参素钾,紫草酸二钾,异丹参乙酸二钾,化学结构,丹参乙酸镁,丹酚酸,B,化学结构,丹参多酚酸盐,作用靶点和机理,钙通道阻滞，改善微循环,抑制血栓素,A2(TXA2),合成酶，抑制血小板的聚集,大量酚羟基，清除自由基，强抗氧化,抑制黏附分子（,ICAM-1,）表达和细胞凋亡，减轻血管内皮细胞损伤,促进单核细胞诱导的内皮细胞迁移，,诱导血管新生,丹参多酚酸盐及丹酚酸,B,研究进展,内皮保护,抗氧化,调节,TXA,2,/PGI2,调节,TFPI-1,，,TFPI-2,内皮素抑制,Ca2+,拮抗,抑制,-AP,降低血管通透性,调节,Na,+-K+-,ATPase,，,Ca2+-ATPase,活性,稳定线粒体膜，改善脑能量代谢,促血管增生,/,内皮细胞迁移，、表达,抑制,ICAM-1,抑制,VCAM-1,抑制,MMP-2,降低,LDH,、提高,SOD,拮抗,TNF-a,增加,HSP70,表达,诱导内膜调亡,注射用丹参多酚酸盐,IV,期临床试验,申办单位：上海绿谷制药有限公司,负责单位：复旦大学附属华山医院,上海交通大学医学院附属瑞金医院,统计单位：上海中医药大学药物临床研究中心,研究目的,试验设计,结果,结论,研究目的,在,期和,期临床试验的基础上，在更大范围内考察对慢性稳定性心绞痛患者的疗效性和安全性，包括：,更大的病例数量；,不同严重程度和类型者；,伴有其它临床疾病及心血管并发症者；,肝肾功能轻度减退者；,65,岁以上的老年患者。,本试验为药物上市后的多中心、开放的,IV,临床试验。,试验药品的用法用量和疗程：,丹参多酚酸盐,200mg,。,用,5,葡萄糖注射液或,0.9%,氯化钠注射液,250ml,溶解后使用。,静脉滴注，一日,1,次。,疗程：,10,14,天。,实验设计,入选标准：,1,、年龄,18,岁以上。,2,、有心绞痛发作史，入选时心绞痛（发作频度、程度和诱因水平）已稳定至少一个月。,加拿大心血管病学会心绞痛分级,I,IV,级。,3,、确诊冠心病（既往心肌梗死史，或血运重建史，或冠脉造影显示至少一支主要血管直径狭窄,50,，或患者心电图负荷试验（男性）、核素或超声心动图负荷试验阳性者）。,4,、愿签署知情同意书。,排除标准：,1,、急性心肌梗死后未超过,1,个月者。,2,、血运重建术（,PCI,或,CABG,）未超过,1,个月者。,3,、妊娠或哺乳期妇女。,4,、既往对丹参有过敏史者。,5,、合并严重肝、肾功能损害者（血浆,ALT,水平正常上限的,3,倍，血浆肌酐水平,442mol/L,）。,6,、近期,4,周内作过手术者。,7,、有出血倾向者。,8,、未控制的高血压（收缩压,180mmHg,，舒张压,100mmHg,）。,9,、血糖未满意控制的糖尿病患者。,10,、重度心力衰竭者。,11,、研究者认为不宜入选。,参照,中药新药治疗胸痹的临床试验指导原则,及中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会,冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准,制订。,1,、心绞痛发作次数,2,、心绞痛加拿大分级,3,、硝酸甘油消耗量,4,、心电图,疗效性指标：,1,、实验室指标,血常规、尿常规、大便常规,+,隐血,肝功能（,ALT,）、肾功能（,BUN,、,Cr,）,血电解质（,K,+,、,Na,+,、,Cl,-,）,空腹血糖,2,、临床不良事件或反应,安全性指标：,统计结果,基线,用药结束,Mean,SD,5.92,5.46,1.73,2.67,95%CI(L,H),5.68,6.15,1.62,1.85,Min,Max,1.00,50.00,0.00,35.00,Median,4.00,1.00,配对,t,值,/P,值,43.701/0.000,心绞痛发作次数前后变化,注：*,p0.001,试验结果（,1,）,试验结果,(2),CCS,分级的前后变化,试验结果（,3,）,变化,例数,(%),停药,546(47.4),减量,390(33.8),不变,119(10.3),加量,98(8.5),合计,1153,百分比（,%,）,硝酸甘油用量变化,试验结果（,4,）,变化,例数,(%),显效,384(23.7),有效,560(34.5),无效,627(38.6),加重,52(3.2),百分比（,%,）,N=1623,例,心电图疗效,不良反应,试验安全性分析,全部不良反应,12,例,(0.56%),备注,症状性,11,例（,0.51%,）,程度均为轻中度，停药后症状均缓解,实验室检查,1,例（,0.05%,）,PLT,下降至,43*10,9,/L,无出血，停药后恢复正常,无不良反应,2138,例,(99.44%),无过敏性休克等严重不良反应,试验安全性分析,例次（次）,发生率（,%,）,消化系统,1,0.05,神经系统,5,0.23,泌尿系统,1,0.05,心血管系统,3,0.15,其他,1,0.05,症状性不良事件,结 论,该药能有效治疗不同严重程度的心绞痛患者，其不良反应发生率低（,0.56%,）,均为轻中度，且该药能安全地应用于高龄或伴有轻度肝肾功能异常患者中。,本研究提示该药疗效确切，安全性好。,注射用丹参多酚酸盐上市后大样本临床试验表明,:,活血化瘀是中医常用的治疗方法之一,是针对血瘀证的治疗法则。,丹参是传统的活血化瘀中药之一，是临床上治疗冠心病、心绞痛、缺血性中风常用的药物。,以丹参乙酸镁为主要成分的多酚酸盐是丹参治疗心血管疾试验显示了该药具有明确的疗效和良好的临床耐受病最重要的有效活性成分。严格科学的临床前研究和临床性。,中医药的现代化和国际化，增加了在心血管疾病治疗领域新的选择，对我国经济、社会和科技的发展具有重大和深远的意义。,总 结,谢谢,