杰诺维DPP-4抑制剂的同与异

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,DPP-4,抑制剂的同与异,内部交流材料,捷诺维,(,西格列汀,),24,小时抑制,DPP-4,酶,24,小时延长内源性,GLP-1,活性,2,释放 肠促胰岛激素,肠道,Endocrinology,. 2004;145:26532659;,Lancet,. 2002;359:824830;,Curr Diab Rep,. 2003;3:365372;,Diabetes Metab Res Rev,. 2002;18:430441;,Curr Med Chem,. 2003;10:24712483;,Diabetes Care,. 1996;19:580586;,Diabetes Care,. 2003;26:29292940.,Curr Med Res Opin,. 2009;25(10):25072514.,数分钟内,GLP-1,和,GIP,失活,DPP-4,酶,肌肉,脂肪,糖摄取,肝脏,糖输出,降血糖,葡萄糖依赖性,胰岛素,b,细胞,a,细胞,胰,岛,胰高血糖素,葡萄糖依赖性,24,小时,活性,GLP-1,和,GIP,内部交流材料,化学,类别,-,苯乙胺类,1,氰基吡咯烷类,通用名,西格列汀,2,3,维格列汀,2,4,5,沙格列汀,2,6,7,分子结构,对,DPP-4,的最大抑制,97%,95%,80%,半衰期,12.4 h,23 h,2.5 h (,原形,)3.1 h (,代谢物,),DPP-4,抑制剂的,分子结构和药理学性质,3,1.,Kim D et al.,J Med Chem.,2005;48:141151.,2.,Matsuyama-Yokono A et al.,Biochem Pharmacol,. 2008;76:98107.,3.,JANUVIA EU-SPC 2010.,4.,Villhauer EB et al.,J Med Chem,. 2003;46:27742789.,5.,Galvus EU-SPC 2010.,6.,Augeri DJ et al.,J Med Chem.,2005;48:50255037.,7.,Onglyza EU-SPC 2010.,8.,Feng J et al.,J Med Chem,. 2007;50:22972300.,9.,Lee B et al.,Eur J Pharmacol,. 2008;589:30614.,10,.,Christopher R et al.,Clin Ther,. 2008;30:513527.,11.,Thomas L et al.,J Pharmacol Exp Ther,. 2008;325:175182.,12.,Heise T et al.,Diabetes Obes Metab,. 2009;11:786794.,F,F,F,O,N,N,H,2,N,N,N,C,F,3,N,O,H,H,N,C,H,O,N,H,2,H,O,N,H,O,N,N,C,内部交流材料,适应证,捷诺维,沙格列汀,维格列汀,适当患者的初始治疗,与二甲双胍联合初始治疗,与噻唑烷二酮类联合初始治疗,与二甲双胍联用,与磺酰脲联用,与噻唑烷二酮类联用,与胰岛素联用,与磺酰脲,+,二甲双胍联用,与噻唑烷二酮类,+,二甲双胍联用,与胰岛素,+,二甲双胍联用,Data on MSD file,捷诺维,：,适应症最全的,DPP-4,抑制剂,DPP-4,抑制剂上市信息,西格列汀,/,捷诺维,维格列汀,沙格列汀,英文名,Sitagliptin,Vildagliptin,Saxagliptin,公司,默沙东,Novartis,BMS/AZ,服药次数,(,天,),一次,两次,一次,FDA,批准,2006,未批,2009,EMEA,批准,2007,2007,2009,SFDA,批准,2009,2011,2011,http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm,http:/www,. ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/,艾塞那肽的抗糖病机制及临床应用进展中国新药与临床杂志,2011,30(6):407,；中国医学论坛报,20110908C13,内部交流材料,DPP-4,抑制剂之间的差异,对,DPP-4,酶的抑制有差异,降糖效力比较,安全性比较,所获殊荣,内部交流材料,Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 718, 2011.,DPP-4,酶抑制能力,捷诺维（西格列汀）最强效，最持久,2011,荟萃比较分析：,DPP-4i,半衰期,剂量,DPP-4,酶抑制度,西格列汀,8-24h,100mg qd,峰值,97%,，服药后,24h,抑制,80%,维格列汀,1.5-4.5h,50mg bid,峰值,95%,，服药后,12h,抑制,80%,沙格列汀,2-4h(,原药,),3-7h(,代谢物,),5mg qd,峰值,80%,，服药后,24h,抑制,70%,Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 718, 2011.,DPP-4,抑制剂选择性,-,捷诺维（西格列汀）最高,2011,比较分析：捷诺维，选择性最高,DPP-4,抑制剂,选择性,抑制,DPP-8,酶所需浓度,相比,抑制,DPP-4,酶所需浓度,抑制,DPP-9,酶所需浓度,相比,抑制,DPP-4,酶所需浓度,西格列汀,高,2660,5550,维格列汀,中,270,32,沙格列汀,中,390,77,qd=,每天一次,.,a,97%,通过给药后,24,小时内对血浆,DPP-4,活性的抑制的加权平均值。,b,对稀释和较基线,vs,时间的分析效应进行校正,Alba M et al.,Curr Med Res Opin,. 2009;25(10):25072514. eAppendix. doi: 10.1185/03007990902109514.,捷诺维,对,DPP-4,酶抑制,最强最持久,的,DPP-4,抑制剂,在健康受试者中进行的单次给药研究（,n=6,）,给药后时间,0,1,2,4,6,8,12,16,24,对,DPP-4,的抑制, %,b,0,20,40,60,80,100,西格列汀,100 mg qd,内部交流材料,捷诺维,100mg QD,：,24,小时持续抑制,96%,的,DPP-4,酶,维格列汀,对,DPP-4,酶的抑制作用,0,20,40,60,80,100,0,4,8,12,16,20,24,第,1,天,安慰剂,维格列汀,50 mg qd,维格列汀,100 mg qd,对,DPP-4,的抑制, %,b,C. F. Deacon, Obesity and Metabolism 13: 718, 2011,内部交流材料,沙格列汀对,DPP-4,酶的抑制作用,Tahrani AA et al.,Adv Ther,. 2009;26(3):249262.,沙格列汀,2.5 mg (n=6),沙格列汀,5 mg (n=5),对血浆,DPP-4,的抑制, %,给药后时间, h,0,20,40,0,4,8,12,第,1,天,16,20,24,60,80,100,内部交流材料,DPP-4,抑制剂之间的差异,对,DPP-4,酶的抑制有差异,降糖效力比较,安全性比较,所获殊荣,内部交流材料,降,HbA1c,能力,捷诺维（西格列汀）最强效,Diabetes, Obesity and Metabolism,13: 594603, 2011,2011 DPP-4i,荟萃分析,(43,个研究，,19101,例患者,),：捷诺维最强效,a,二甲双胍剂量为,500 mg bid (n=94),或,850 mg bid (n=97);,b,二甲双胍剂量,1500mg /d,1.V. Mohan, et al. Diabetes research and clinical practice. 2009;183:106-116.,2. WY Yang, et al. Abstract ADA 201103439,3. C. Pan, et al. Diabetes, Obestity Metabolism. 10.1111/j.1463-1326.2012.01593.x,4. Saxagliptin Chinese LPC.,1,2,3,4,4,单药治疗,(n=530),与二甲双胍,a,联合治疗进一步下降,(n=395),与二甲双胍,b,联合治疗进一步下降,(n=438),单药治疗,(n=568),维格列汀,50mg, bid,与二甲双胍,b,联合治疗进一步下降,(n=570),捷诺维,100mg, qd,沙格列汀,5mg, qd,降,HbA1c,能力,:,捷诺维对亚洲人最敏感，最强效,捷诺维,：,最强效的,DPP-4,抑制剂,a,二甲双胍最大剂量为,2000mg,/d,至少,8,周仍控制不佳,维格列汀,50mg, bid,捷诺维,100mg, qd,与二甲双胍,a,联合治疗进一步下降,(n=45),与二甲双胍,a,联合治疗进一步下降,(n=45),Diabetes Care. DOI: 10.2337/dc12-0199,捷诺维,：,最强效的,DPP-4,抑制剂,*,与基线相比，有显著性差异,1. Asti A, et al.,Diabetologia 2012;55 (S1): S343 Abst: 830.,西格列汀,100mg, qd,(n=64),沙格列汀,5mg, qd,(n=64),西格列汀,100mg, qd,(n=64),沙格列汀,5mg, qd,(n=64),研究设计：一项随机、对照研究，共纳入,128,名糖尿病病程,6.5,年，并已经接受最大剂量二甲双胍治疗，但,HbA1c7.5%,，,FPG140mg/dL,的患者。患者随机接受西格列汀,100mg/,天（,n=64,）或沙格列汀,5mg/,天（,n=64,）治疗,4,个月。主要研究终点为,HbA1c,和,FPG,较基线的改变。,DPP-4,抑制剂之间的差异,对,DPP-4,酶的抑制有差异,降糖效力比较,安全性比较,所获殊荣,内部交流材料,肝、肾功能不全患者,使用捷诺维（西格列汀）更安全,捷诺维,维格列汀,沙格列汀,肾功能不全患者,轻度肾功能不全,无需调整剂量,无需调整剂量,无需调整剂量,中度肾功能不全,剂量调整为,50 mg,每日一次,不推荐使用,剂量调整为,2.5mg,，每天一次,重度肾功能不全,剂量调整为,25mg,每日一次,不推荐使用,剂量调整为,2.5mg,，每天一次,肝功能不全患者,轻度肝功能不全,无需调整剂量,不推荐使用,无需调整剂量,中度肝功能不全,无需调整剂量,不推荐使用,无需调整剂量，但需谨慎,重度肝功能不全,尚无相关用药经验,不推荐使用,不推荐使用,捷诺维，佳维乐，安立泽中国产品说明书,内部交流材料,DPP-4,抑制剂不会增加心血管风险，,而捷诺维的潜在心血管获益最大,入选标准：比较,DPP-4,抑制剂单药与其他非,DPP-4,抑制剂口服降糖药的随机临床研究，随访时间大于,24,周，报道,DPP-4,抑制剂的心血管事件。,http:/dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2012.04.061,P=0.92,P=0.02,P=0.002,P=0.001,P=0.19,DPP4,抑制剂,vs,安慰剂,DPP4,抑制剂,vs,其他口服降糖药,/,安慰剂,DPP4,抑制剂,vs,二甲双胍,DPP4,抑制剂,vs,SU/TZD,DPP4,抑制剂,（非西格列汀）,vs,其他口服降糖药,/,安慰剂,2012 DPP-4,抑制剂心血管风险荟萃分析,DPP-4,抑制剂不会增加心血管风险，,而捷诺维的潜在心血管获益最大,入选标准：比较,DPP-4,抑制剂单药与其他非,DPP-4,抑制剂口服降糖药的随机临床研究，随访时间大于,24,周，报道,DPP-4,抑制剂的心血管事件。,http:/dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2012.04.061,P=0.39,P=0.61,P=0.31,P=0.001,心血管风险降低,沙格列汀,vs,其他口服降糖药,/,安慰剂,西格列汀,vs,其他口服降糖药,/,安慰剂,维格列汀,vs,其他口服降糖药,/,安慰剂,阿格列汀,vs,其他口服降糖药,/,安慰剂,2012 DPP-4,抑制剂心血管风险荟萃分析,捷诺维（西格列汀）,安全性良好,低血糖少，无体重增加,来自,19,项,双盲随机研究,，,10246,例,2,型糖尿病患者数据的汇总分析,不良反应,事件,发生率,/100,患者年,组间差异,（,95%CI,）,捷诺维,100mg,非暴露组,低血糖,5.2,12.1,-6.8,（,-8.3,，,-5.5,）,高血糖,1.2,1.4,-0.2,（,-0.7,，,0.3,）,血糖升高,2.3,3.6,-1.3,（,-2.1,，,-0.6,）,体重增加,0.8,1.0,-0.2,（,-0.7,，,0.2,）,腹痛,1.3,1.7,-0.5,（,-1.0,，,0.0,）,腹泻,6.9,9.6,-2.3,（,-3.6,，,-1.0,）,恶心,3.0,3.8,-0.5,（,-1.3,，,0.3,）,疲乏,1.8,2.5,-0.6,（,-1.3,，,-0.0,）,流感样症状,4.5,5.2,-0.7,（,-1.7,，,0.2,）,Williams-Herman D et al. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7,内部交流材料,不同,DPP-4,抑制剂的差异,对,DPP-4,酶的抑制有差异,降糖效力比较,安全性比较,所获殊荣,内部交流材料,捷诺维（西格列汀）获得最佳药物奖,Prix Galien,(,艾伦奖,),-,美国生物医学领域最高荣誉,-,被誉为“医药界的诺贝尔奖,”,Prix Galien,奖是用于表彰可实质改善治疗效果,带给患者利益 的创新药物的荣誉奖项,激励那些药学领域著名的研究成果。,内部交流材料,捷诺维,:,在化学合成领域的获奖情况,2005,年,1,月授予,Solvias Ligand Award (,瑞士巴塞尔,),2006,年,6,月授予美国总统绿色化学挑战奖,(US EPA),捷诺维,(,西格列汀,),SFDA,、,FDA,、欧盟批准上市,JANUVIA, WORLDWIDE PRODUCT CIRCULAR,超过,10,7,个国家和地区上市，超过,4,975,万张处方,全球第一的口服品牌降糖药,总 结,在现有,DPP-4,抑制剂中：,捷诺维,对,DPP-4,酶的抑制最强、最持久,捷诺维,降,HbA1c,最强,捷诺维,安全性数据最全,捷诺维,荣膺有,“,医药界的诺贝尔奖,“,之称的,Prix Galien,最佳药物奖,捷诺维,是,全球和中国,应用最广的,DPP-4,抑制剂,内部交流材料,