肿瘤免疫治疗新进展

,*,Confidential 2/21/2013,*,Confidential 2/21/2013,*,Confidential 2/21/2013,*,Confidential 2/21/2013,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,肿瘤免疫治疗新进展,从,2011,年的诺贝尔医学奖说起,2011,年,10,月,3,日美国洛克菲勒大学教授,Ralph M.Steinman,因“发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用”奖得诺贝尔生理学或医学奖。,免疫治疗成为继手术、放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。,美国,科学,杂志将,“,肿瘤免疫疗法,”,作为,2013,年六大科学领域最值得关注的领域之一,目前树突状细胞疫苗治疗已经广泛进入临床应用，治疗乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、前列腺癌、肾癌和恶性黑色素瘤等的临床研究超过,200,项。,The U.S.National Institutes of Health.DC Vaccine,EB/OL.,2012-09-18.http;/clinicaltrials,肿瘤免疫治疗领域发展的不同阶段及重要里程碑,近几年肿瘤免疫治疗的大幅进展主要得益于,对肿瘤生物学及免疫学原则的理解,肿瘤细胞免疫逃逸的原因：,肿瘤细胞通过抗原修饰降低免疫原性,MHC-,分子和抗原加工处理关键分子表达下调或异常，造成,T,细胞对肿瘤识别能力降低,肿瘤细胞,B7,家族共刺激分子表达降低，使,T,细胞识别耐受,肿瘤细胞高表达抑制性因子,肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体分子（如：,PD-1,）；上调抑制性受体（如：,CTLA-4,）,肿瘤浸润调节性,T,细胞（,Treg,）和髓系抑制性细胞（,MDSC,），利用过表达免疫抑制因子和分子，削弱,T,细胞的功能或致其凋亡,Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research.2013;40(2):127-36,各种肿瘤免疫治疗均围绕着如何解决肿瘤对免疫的抑制及逃脱,T,细胞免疫监视而展开,消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略,肿瘤,逃逸,促进细胞免疫,功能,强化,T,细胞识别能力,消除肿瘤细胞对,T,细胞抑制性因素,Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research.2013;40(2):127-36,细胞因子的免疫治疗进展,（非特异性免疫治疗）,PEG-IFN-2b,用于,期黑色素瘤术后辅助治疗,期临床,EORTC 18991,接受全淋巴结切除术后的,期黑色素瘤患者,（,n=1256,）,观察组,(n=629),1:1,随机,疗程,5,年（若治疗期间患者可保持,ECOG PS,评分,0-1,）,主要研究终点：,RFS,（无复发生存期）,次要研究终点：,DMFS,（无远端转移生存期）、,OS,（总生存期）、,HRQOL,（健康相关生活质量）,Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.,开放性、多中心、随机对照研究,PEG-IFN-2b,组（,n=627,）,诱导期：皮下注射,6,g/kg/wk,，,8,周,；维持期：,3,g/kg/wk,长期随访结果（中位随访时间,7.6,年）,RFS,Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.,长期随访结果（中位随访时间,7.6,年）,亚组分析,黑色素瘤,-N1,期患者,Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.,PEG-IFN-,-2b,辅助治疗带来的获益在,黑色素瘤,-N1,期,患者中更明显，中位,RFS,：,6.4,vs.3.7,长期随访结果（中位随访时间,7.6,年）,亚组分析,-N1,期溃疡性黑色素瘤患者,Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.,亚组分析显示：,-N1,期溃疡性黑色素瘤,患者接受,PEG-IFN-,-2b,辅助治疗，,RFS,、,DMFS,、,OS,延长，具有最大获益。,长期随访结果（中位随访时间,7.6,年）,亚组分析,-N1,期溃疡性黑色素瘤患者,Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.,亚组分析显示：,-N1,期溃疡性黑色素瘤,患者接受,PEG-IFN-,-2b,辅助治疗，,RFS,、,DMFS,、,OS,延长，具有最大获益。,基于,EORTC 18991,随访,3.8,年的数据结果，,FDA,已于,2011,年,3,月,29,日批准,PEG-IFN-,-2b,用于,期黑色素瘤手切除后的辅助治疗。,Herndon TM et al.Oncologist.2012;17(10):1323-8.,肿瘤抗体治疗的进展,近,20,多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用,早期获得批准用于临床的抗肿瘤单克隆抗体,T,细胞免疫调节的抗体治疗,解除,T,细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视,Mellman I et al.Nature.2011;480(7378):480-9.,以,CTLA-4,和,PD-1,（及,PD-L1,，细胞程序性死亡配体,1,）等为靶点，阻断抑制性信号通路，以解除,T,细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视。,CTLA-4,：细胞毒性,T,淋巴细胞相关抗原,4,PD-1,：程序性细胞死亡蛋白,1,；,PD-L1,：细胞程序性死亡配体,1,CTLA-4,是,T,细胞上的一种跨膜受体，与,CD28,共同享有,B7,分子配体。,CTLA-4,与,B7,分子结合后诱导,T,细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。,PD-1,和配体分子,B7-H1,结合可以在体外导致,T,细胞死亡、抑制增殖和分泌某些细胞因子，,B7-H1,在,T,细胞活化的过程中作为负性共刺激分子存在，诱导,CTL,凋亡是其介导肿瘤逃逸的主要机制。,增加,T,细胞应答的已知多种靶点,Ipilimumab,（,CTLA-4,抗体）治疗不可手术切除的,III,期或,IV,期黑色素瘤复治患者的,期临床试验,随机、双盲、,期临床试验，纳入的受试者来北美、南美、欧洲及非洲的,13,个国家,125,个中心。,Ipilimumab,：,静脉滴注,3mg/kg;,gp100,：皮下注射，,2mg/kg,主要研究终点：,OS,次要研究终点：,ORR,、应答持续时间、,PFS,、安全性,Hodi FS et al.N Engl J Med.2010;363(8):711-23.,Ipilimumab,治疗不可手术切除的,III,期或,IV,期黑色素瘤复治患者,显著延长总生存期达,10,个月,Hodi FS et al.N Engl J Med.2010;363(8):711-23.,Ipilimumab,治疗不可手术切除的,III,期或,IV,期黑色素瘤复治患者,Ipilimumab,单药组的客观缓解率达,10.9%,疗效评估：,Hodi FS et al.N Engl J Med.2010;363(8):711-23.,（月）,中位,PFS,Ipilimumab,治疗不可手术切除的,III,期或,IV,期黑色素瘤复治患者,安全性分析,Weber JS et al.Cancer.2013;119(9):1675-82.,药物治疗引起的最常见不良事件是,irAE(,免疫相关不良事件,),。,研究中的,irAE,最常见的是皮肤和胃肠道症状。,2-5,度的,irAE,一般发生于诱导期（最初,12,周）。大部分的,3/4,度,irAE,可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到缓解。诱导期的,irAE,的中位缓解时间约为,6,周（,2-4,度,irAE,）和,8,周（,3/4,度,irAE,），大部分,2-4,度,irAE,可在,12,周内得到缓解。,Ipilimumab,治疗不可手术切除的,III,期或,IV,期黑色素瘤复治患者的,期临床试验,研究总结,抗,CTLA-4,单克隆抗体,Ipilimumab,在晚期黑色素瘤的治疗中取得了历史性的突破，这是首个临床研究实质性地改善了晚期黑色素瘤患者的总生存期。,基于此项研究，,Ipilimumab,于,2011,被,FDA,批准用于治疗转移性黑色素瘤患者，同年被,EMA,批准用于治疗复治的晚期黑色素瘤患者。,irAE,大部分可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到控制。,Wolchok J.Ann Oncol.2012;23 Suppl 8:viii15-21,Ipilimumab,联合,DTIC,（达卡巴嗪）治疗,III,期或,IV,期黑色素瘤初治患者的,期临床试验,Robert C et al.N Engl J Med.2011;364(26):2517-26.,主要研究终点：,OS,次要研究终点：,PFS,、,ORR,、,DCR,、治疗缓解时间（,Time to response,）、缓解持续时间（,Duration of response,）、安全性。,Ipilimumab,：,10 mg/kg,；达卡巴嗪：,850mg/m2,国际性、随机、双盲对照,期临床试验,Ipilimumab,联合,DTIC,治疗,III,期或,IV,期黑色素瘤初治患者,显著改善生存,Robert C et al.N Engl J Med.2011;364(26):2517-26.,Ipilimumab,联合,DTIC,治疗,III,期或,IV,期黑色素瘤初治患者,有效持续时间更长,Robert C et al.N Engl J Med.2011;364(26):2517-26.,中位缓解持续时间,(,Duration of response,),（月）,Ipilimumab,联合,DTIC,治疗,III,期或,IV,期黑色素瘤初治患者,安全性结果,Robert C et al.N Engl J Med.2011;364(26):2517-26.,Ipilimumab,联合,DTIC,治疗,III,期或,IV,期黑色素瘤初治患者的,期临床试验,研究总结,Ipilimumab,和,DTIC,联合方案可以显著提高未经治疗的转移性黑色素瘤患者的总生存期。,首个研究显示化疗联合免疫治疗在晚期黑色素瘤患者的有效性。,免疫治疗的药物起效时间晚于传统化疗，并且可以持续更长时间。,Ipilimumab,治疗出现的,irAE,主要为皮肤和胃肠道毒性反应，虽然发生的比例较高，但大部分经治疗后是可逆的。,irAE,与既往报告的,Ipilimumab,期临床试验一致，但肝功能指标升高的发生率更高。,Ipilimumab,联合紫杉醇,/,卡铂一线治疗晚期肺癌患者的,期临床试验,（,IIIB/IV,期非小细胞肺癌和广泛期小细胞癌）,联合化疗方案,:175 mg/m,2,紫杉醇,+,卡铂（,AUC=6,）,q 3 weeks,Ipilimumab,：诱导 期，,10 mg/kg q 3 weeks,；维持期，,10 mg/kg q 12 weeks,，直至肿瘤进展、死亡或出现无法耐受的毒性,。,Ipilimumab,同步治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放的早期同时给予,Ipilimumab,Ipilimumab,分段治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放后给予,Ipilimumab,随机、双盲、国际多中心,期临床试验。,2,个队列：,130,例,ED-SCLC,初治患者，,204,例,IIIB/IV,期,NSCLC,初治患者,主要研究终点：,irPFS(,免疫相关的无进展生存期,),IPI,：,Ipilimumab,C,：化疗方案紫杉醇,/,卡铂,P,