原发性血小板减少性紫癜

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,原发性血小板减少性紫癜,Idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP,血液科,范丽霞,原发性血小板减少性紫癜(又称免疫性血小板减少性紫癜或自身免疫性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少性紫癜）是一种免疫性综合病征，是常见的出血性疾病。特点是患者的血清或血小板表面常存在抗血小板抗体，使血小板破坏过多，寿命缩短，引起紫癜；而骨髓中巨核细胞正常或增多，幼稚化。临床上根据发病机制、诱发因素、病情和病程可分为急性及慢性两种，二者发病机理及表现有显著不同。,概 述,病因及发病机理,急性型多发生于急性病毒性上呼吸道感染痊愈之后，提示血小板减少与对原发感染的免疫反应间有关，可能感染后，在体内形成抗原抗体复合物，通过其抗体分子上的,FC,片段与血小板上,FC,受体相结合。附有免疫复合物的血小板易在单核-巨噬细胞系统内被破坏，而导致血小板减少。这一现象在体外已得到证实，故可认为是一种免疫复合体病。另一种理论认为，感染因素改变了血小板膜的结构，使其具有抗原性，致产生抗自身血小板抗体（自身免疫性疾病）。或者抗病毒抗体对血小板膜抗原有交差免疫反应。这些假说尚待证实。,慢性型患者中约半数可测出血清中有抗血小板抗体，该抗体分别属于免疫球蛋白,G,、,M,、,A,、,C,3,、,C,4,等，而以,IgG,最多见。血小板表面亦可结合免疫球蛋白，称血小板表面相关免疫球蛋白（,PAIg,），一般认为,PAIgG,可能是真正的抗血小板抗体，通过其,IgG,分子上,Fab,片段与血小板特异性抗原结合，然后通过其,FC,片段与巨噬细胞受体结合，致血小板被吞噬和破坏。若血小板表面结合的,IgG,量多时，则可形成,IgG,双体，并激活补体，巨噬细胞上的,FC,和,C3b,受体起协同作用，血小板更易被破坏。,PAIgG,量与病情呈正相关。血小板和巨核细胞二者有共同抗原性，巨核细胞亦可直接受破坏。,ITP,患者产生抗血小板抗体的相关抗原，可能为血小板膜糖蛋白（,GP,）,b/a,。,细胞免疫,在发病机制中具体作用尚不清楚。TS的功能缺陷可能在本病中起一定作用。,脾脏因素,通过体内闪烁扫描技术，以放射性同位素标记之抗体作用于血小板，发现约59的结合抗体和血小板在脾内破坏；约14在肝内破坏，以破坏结合抗体量多的血小板为主，故后者多见于重症病例。此外，脾脏也是自身抗体合成的主要部位。,雌激素的作用,雌激素对血小板生成有抑制作用，并能促进单核巨噬细胞对结合抗体血小板的吞噬作用。,临床表现,一、急性型 二、慢性型,一、急性型,多为10岁以下儿童，两性无差异。多在冬、春季节发病，病前多有病毒感染史，以上呼吸道感染、风疹、麻疹、水痘居多；也可在疫苗接种后。感染与紫癜间的潜伏期多在13周内。成人急性型少见，常与药物有关，病情比小儿严重。起病急骤，可有发热。,主要为皮肤、粘膜出血，往往较严重，皮肤出血呈大小不等的瘀点，分布不均，以四肢为多。粘膜出血有鼻衄、牙龈出血、口腔舌粘膜血泡。常有消化道、泌尿道出血，眼结合膜下出血，少数视网膜出血。脊髓或颅内出血常见，可引起下肢麻痹或颅内高压表现，可危及生命。,二、慢性型,占,ITP,的,80,，多为,20,50,岁，女性为男性的,3,4,倍。起病隐袭。患者可有持续性出血或反复发作，有的表现为局部的出血倾向，如反复鼻衄或月经过多。瘀点及瘀斑可发生在任何部位的皮肤与粘膜，但以四肢远端较多。可有消化道及泌尿道出血。外伤后也可出现深部血肿。颅内出血较少见，但在急性发作时仍可发生。脾脏在深吸气时偶可触及。,表 急性型和慢性型ITP的临床特征,特征 急性型 慢性型,发病高峰龄 24岁 1540岁,性别 无差异 女男=3-41,感染史 通常有 无,起病 急骤（大多2个月）,口腔血疱 严重病例有 通常无,血小板记数 常20*10,9,/L (30-80)*10,9,/L,与形态 形态正常 可有异形及巨大血小板,嗜酸性粒及淋 常见 少见,巴细胞升高,病程 4-6周，罕见更长 数月到数年,自发缓解 83%2%,最终完全恢复 89%64%,实验室检查,一、血象,急性型血小板明显减少，多在2010,9,L以下。出血严重时可伴贫血，白细胞可增高。偶有嗜酸性粒细胞增多。慢性者，血小板多在308010,9,L，常见巨大畸型的血小板。,二、骨髓象,急性型 巨核细胞数正常或增多，多为幼稚型，细胞边缘光滑，无突起、胞浆少、颗粒大。慢性型，巨核细胞一般明显增多，颗粒型巨核细胞增多，但胞浆中颗粒较少，嗜碱性较强。,三、免疫学检查,目前国内外多采用直接结合试验，如核素标记、荧光标记或酶联抗血清的PAIg检测法。国内应用酶联免疫吸附试验测定ITP患者PAIgG，PAIgM和PAC,3,阳性率分别为94、35、39。其增高程度与血小板计数负相关。急性型时PAIgM多见。巨核表面细胞亦可查出抗血小板自身抗体。,四、其他,出血时间延长，束臂试验阳性，血块收缩不佳，血小板粘附、聚集功能减弱，,51,Cr或,111,In标记血小板测定，其寿命缩短。,诊断及鉴别诊断,国内诊断标准（,1,）多次化验检查血小板减少；（,2,）脾脏不增大或仅轻度增大；（,3,）骨髓检查巨核细胞正常增多，有成熟障碍；（,4,）具备以下,5,点中任何一点：,强地松治疗有效；,脾功除有效；,PAIg,增高；,PAC3,增高；,血小板寿命缩短；（,5,）排除继发性血小板减少症。,鉴别诊断,急性型须与某些严重之细菌感染，尤其是脑膜炎球菌感染；急性白血病，药物过敏及弥散性血管内凝血相鉴别。免疫性血小板减少症尚可见于红斑狼疮、结核病、结节病、甲状腺机能亢进、慢性甲状腺炎及自身免疫性贫血（,Evans,综合征）。,治 疗,一般治疗,急性型及重症者应住院治疗，限制活动，加强护理，避免外伤。禁用阿斯匹林等一切影响血小板聚集的药物，以免加重出血。止血药物对症处理也很重要，如,止血敏可降低毛细血管通透性、使血管收缩、缩短出血时间，还可加强血小板粘附功能，加速血块收缩。每次,250,500mg,，肌肉或静脉滴注，每次,250,750mg,加,5,葡萄糖溶液或生理盐水，,2,3,次日。,安络血，可稳定血管及其周围组织中的酸性粘多糖，使血管脆性减低。,10,20mg,，每日三次口服，或,60,100mg,，加入,5,葡萄糖溶液,500ml,静脉滴注,抗纤溶药物，如,6,氨基已酸,4,6g,，加入,5,10,葡萄糖水,250ml,静脉滴注，后每次用,1g,维持，一日量最多不超过,20g,。止血芳酸，每次,0.1,0.3g,加,5,葡萄糖液，静脉滴注，每日最大量,0.6g,。止血环酸,0.25g,，每日,3,4,次口服，或,0.25g,静脉滴注，每日,1,2,次。可酌情选用。慢性型女性患者月经过多时，于月经来潮前,10,14,天起，每日给予肌肉注射丙酸睾丸酮,50mg,，至月经来潮时停用，常有较好疗效。,一、,肾上腺皮质激素,急、慢性型出血较重者，应首选肾上腺皮质激素，对提升血小板及防治出血有明显效果，然而停药后，半数病例可复发，但再发再治仍有效。肾上腺皮质激素可抑制单核巨噬细胞系统的吞噬作用，从而使抗体被覆的血小板的寿命延长；改善毛细血管的渗透脆性，改善出血。常用强地松，剂量；急性型时为防止颅内出血，需用剂量较大，,2,3mg/kg/d,，至血小板达安全水平为止。慢性型,0.5,1mg/kg/d,，一般需,2,3,周始能显效，然后逐步减少剂量，,5,10mg,每日或隔日口服，维持期,4,6,个月。出血较重者静脉滴注氢化可地松或地塞米松疗效好。肝功能差或长期服强地松无效者，改用强地松龙有时可以奏效。长期用药者应酌情加同化类激素（如苯丙酸诺龙）。,二、,脾切除,脾切除是ITP的有效疗法之一。指征：慢性ITP，内科积极治疗6个月无效；肾上腺皮质激素疗效差，或需用较大剂量维持者（30,40mg/d)；对激素或免疫抑制应用禁忌者；,51,Cr标记血小板检查，若血小板主要阻留在脾脏，则脾脏有效率可达90，若阻留在肝脏，则70的脾切除无效。,脾切除有效率可达70,90，术后复发率9.6,22.7%。长期效果为50,60。,三、,免疫抑制剂,环磷酰胺,50,150mg/d,口服，一般,2,6,周才可奏效，缓解率,30,40%,对骨髓抑制作用强。硫唑嘌呤,50,150mg/d,口服，缓解率,40,，需长期用药。,长春新碱（,VCR,）,0.025mg/kg,，每次,1mg,，或长春花碱（,VLB,）,0.125mg/kg,，每次不超过,10mg,，溶于,500,100ml,生理盐水，缓慢静滴,8,12,小时，每,7,10,天一次，,3,4,次为一疗程，疗效较好。(长春胺生物碱可选择性地与单核巨噬细胞的微管球蛋白结合，抑制它们的吞噬作用和,C3,受体功能。),硫唑嘌呤 100-200mg/d，口服，3-6周为一疗程，随后以25-50mg/d维持8-12周。本药不良反应较小，相对安全。,环孢素 主要用于难治性ITP的治疗。250-500mg/d，口服，3-6周为一疗程，维持量50-100mg/d，可持续半年以上。,四、,免疫球蛋白,作用：抑制自身抗体的产生；抑制单核巨噬细胞的FC受体的功能；保护血小板免被血小板抗体附着。,适应证：,并发严重出血的急性重症,ITP,；,慢性,ITP,患者手术前准备；,难治性,ITP,。疗效,60,左右，能快速升高血小板，但不能持久。首次剂量,400mg/kg,静脉滴注，连续,5,天，维持量,400mg/kg,每,1,6,周一次。皮质激素能影响免疫球蛋白对巨噬细胞的阻断作用，不宜合用。,五、达那唑,（,danazol,，炔羟雄烯异恶唑）是一种合成雄激素，但其雄性作化用已被减弱。其作用可能是与恢复抑制性,T,细胞功能使抗体减少有关。剂量为每日口服,400,800mg,，疗程,2,个月，孕妇禁用，定期查肝功能。,六、,输注血小板,用于有危及生命的出血患者或术前准备。,6,20U,日，每输血小板,2.5U,（每单位相当于,200ml,全血所含血小板），可使血小板升高,1010,9,L,。如先输注免疫球蛋白再输注血小板，可使血小板寿命延长。输注血小板易使受者产生同种抗体，影响以生输注效果。,七、血浆置换,适用于急性重症患者，以图在短时间内除去部分抗血小板抗体。每日交换血浆,3,5,单位，连续数日。慢性,ITP,一般无效。,八、促血小板生成药,目前尚无有效的促血小板生成药。可用肌苷,200,600mg,，每日三次口服；或,200,600mg,静脉注射或滴注，每日,1,2,次。氨肽素,1g,，每日三次口服。核苷酸,100,200mg,，每日三次口服。,九、,中医中药,慢性,ITP,的中医辩证大多属气虚出血，宜用养气止血法，代表方为归脾汤。,病程及预后,急性型的病程短，有自愈趋势，约,80,患者可以缓解。,50,患者可在,6,周内恢复，其余的在半年内完全恢复，,6,20,可转为慢性，病死率,1,，多在发病,1,2,周时。慢性型有,10,20,可以自愈，多数病程较长，发作与缓解相间隔，有的呈周期性发作。个别严重患者，血小板极度减少，有颅内出血危险，后者为本病的致死原因。,病例分析,患者女，41岁，一周前无明显诱因出现皮肤出血点，无发冷、发热，无关节疼痛，尿便正常。平素月经量多，有血块，持续时间约一周。体格检查：体温36，轻度贫血貌，巩膜及皮肤无黄染，全身皮肤散在大小不等的出血点，浅表淋巴结不大，胸骨无压痛，两肺检查无异常，心尖部2/6级收缩期吹风样杂音，腹软，肝脾均未触及，双下肢无水肿。,辅助检查：Hb 80g/L,RBC 3.2*10,12,/L,RC 0.02,MVC 67fl,MCH 18pg,WBC 8.2*10,9,/L,中性杆状3%，中性分叶62%，淋巴35%，PLT30*10,9,/L。尿、便常规，肝功能、BUN检查均无异常。骨髓象增生明显活跃，粒红为0.91。全片可见巨核细胞206只，其中幼巨20只，颗粒型巨核细胞173