原发性胆汁淤积性肝硬化

,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,原发性胆汁性肝硬化,病例讨论,病史简介,：,一般情况：患者女性，63岁，因“乏力、皮肤黄染五月”入院。患者近五月来无诱因下出现乏力不适，间断性，时轻时重，皮肤黄染较明显，间断恶心感，尤其进食油腻食物时明显，无呕吐，伴有消瘦，近半年来体重逐渐减轻约8kg，无腹痛、腹泻，无反酸、嗳气，无黑便和陶土样大便，尿色深黄，无发热等。既往有高血压病史5年，口服络活喜控制血压可，余无特殊。,病史简介,体格检查,：T36.5 P56bpm R18bpm Bp140/80mmHg，全身皮肤粘膜轻度黄染，浅表淋巴结未及肿大，,双眼内眦处黄色瘤，,巩膜轻度黄染，双肺呼吸音清，未及干湿性罗音，HR56bpm，律齐，无杂音；,专科检查,：腹平软，未见胃肠型及蠕动波无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肝区、双肾区无叩压痛，移动性浊音阴性，肠鸣音4-5次/分，双下肢不肿，病理征阴性。,病史简介,辅助检查：（2011-02-25当地卫生院）,肿瘤指标示：AFP5.18ng/ml、CEA1.34ng/ml、CA125:23.06U、ml、CA199:26.74U/ml，肝功能示：ALT18.5U/L，AST99U/L，LDH117U/L，GGT708U/L，TBIL45.2umol/l，DBIL22.5umol/l。,初步诊断,(一)诊断,1）初步诊断,：,肝损原因待查,2）依据,：,乏力、皮肤黄染五月；,全身皮肤粘膜轻度黄染，巩膜轻度黄染，余无特殊；,肿瘤指标示：AFP5.18ng/ml、CEA1.34ng/ml、CA125:23.06U、ml、CA199:26.74U/ml，肝功能示：ALT18.5U/L，AST99U/L，LDH117U/L，GGT708U/L，TBIL45.2umol/l，DBIL22.5umol/l。,3）治疗,：入院后予以保肝、降转氨酶及退黄等对症处理，并进一步完善检查明确诊断。,实验室检查,血常规基本正常；尿粪常规正常，粪隐血阴性。,血沉34mm/h。,血生化：ALT93U/L，AST92U/L，ALP695U/L，GGT776U/L，TBIL49.7umol/l，DBIL25.4umol/l，,TBA14.10umol/l,TG2.15mmol/l,，CRP24.51mg/l。,乙肝五项正常。甲肝、丙肝、戊肝均阴性。,AFP、CEA正常，ca199：27.88U/ml，ca125、ca153、ca724均正常。,甲功：甲状腺素215.60nmol/ml，过氧化物酶抗体62.72IU/ml。,凝血功能：FIB1.8g/l，余正常。,柯萨奇病毒抗体阴性；CMV-IgG（+），CMV-IgM（-）；EB-IgG（+），EB-IgM（-）；,免疫球蛋白E、A正常；免疫球蛋白G：16.30g/l；免疫球蛋白M5.72g/l。,抗核抗体HEP2/猴肝颗粒型、抗核抗体HEP2/猴肝均质型、抗核抗体HEP2/猴肝核仁型、抗核抗体HEP2/猴肝着丝点型、抗核抗体HEP2/猴肝核点型、抗核抗体HEP2/猴肝胞浆型、抗核抗体HEP2/猴肝其他型均阴性；抗核抗体HEP2/猴肝核膜型阳性（1:320）。,抗线粒体抗体、抗线粒体抗体II型均阴性。,平滑肌抗体阴性；抗肝肾微粒抗体I型、肝细胞质抗体I型、抗可溶性肝抗原/肝胰原抗体阴性。,B超：（03-02）血吸虫肝病，胆囊壁毛，脾肿大。（03-15）血吸虫肝病，胆囊炎，胆囊附壁结石。,上腹部CT平扫：肝硬化、脾大，胆囊泥沙样结石，右侧肾盂旁囊肿。,上腹部MR平扫+MRCP：肝大、脾大；肝硬化待除外。右肾囊肿，右肾盂积液。,B,超检查,超声所见,肝脏：大小正常，形态规则，包膜光整，内部回声欠均匀呈网状，肝内血管走形清晰。门静脉,11mm,。,胆囊：显示欠清。,胆总管：内径,6mm,。,胰腺：大小正常，形态规则，内部回声增强尚均匀，主胰管不扩张。,脾脏：大小正常，形态规则，包膜光整，内部回声均匀,超声提示,肝硬化,根据进一步检查结果该患者诊断考虑：,原发性胆汁性肝硬化,依据：,老年女性；,“乏力、皮肤黄染五月”表现；,脾肿大；双眼内眦处黄色瘤；,ALT、AST、,TBA,、TG升高；,抗核抗体HEP2/猴肝核膜型阳性（1:320）。,熊去氧胆酸治疗有效。,诊断,原发性胆汁性肝硬化,原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种原因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝病，其病理特征主要为肝内小胆管非化脓性、进行性、破坏性炎性，导致胆汁流形成障碍，出现慢性肝内胆汁淤积的临床表现与生化改变，最终发展为肝纤维化、肝硬化及肝功能衰竭。有证据表明本病的发生与免疫及遗传因素有关，但具体机制尚不清楚。90%发生于中年妇女，10%可发生于男性，大多数患者在40岁以后诊断。,病因和发病机理,原发性胆汁性肝硬化的病因和确切发病机制至今尚不完全清楚。但以下证据提示本病可能和自身免疫有关：,(1)PBC,有家族聚集性，同一家庭内成员,(,如姐妹、母女,),可相继发病，先证者一级亲属的发病率明显高于普通人群，而且不发病者也常伴有类似的免疫学异常；,(2),常合并其它自身免疫性疾病，如干燥综合征，硬皮病等；,(3),和其它自身免疫性疾病一样，,PBC,和人白细胞抗原（,HLA,）有一定关联性,(,主要是,HLA-DR8),；,(4)90%,以上的患者血循环中存在,AMA,抗体，约,60%,存在抗平滑肌抗体,(ASM),，多数患者血清,IgM,升高；,(5),胆管上皮细胞,HLA-I,类抗原表达增强，而且表达,HLA-,类抗原；,(6),肝脏病变部位浸润的淋巴细胞主为要,CD4,细胞，且以,Th1,占优势。一般认为本病的主要发病机理为：机体对自身抗原的耐受性被打破，因而肝内中、小胆管不断受到免疫系统的攻击，遂发生破坏性胆管炎及胆汁淤积。但是，目前对于导致自身免疫反应的始动因素及具体环节尚不清楚。,病理,一、大体改变,肝脏肿大，呈深绿色，边缘钝，硬度增加，表面光滑或略有不平。脾脏高度肿胀，并有显著纤维性变，脾窦扩张和脾髓内皮细胞增生。胆囊易并发结石，肝外胆管和肝内大胆管均无明显改变，肾脏肿胀，所有内脏皆为胆色素所染。,病理,二、组织学改变,PBC,的诊断性病理特征是非化脓性损伤性胆管炎或肉芽肿性胆管炎。根据肝脏组织病理变化分为,4,期：,第,1,期（胆小管炎期）：以胆管损伤和坏死为特点，主要为肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非化脓性炎症，胆小管管腔、管壁及其周围有淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和少数嗜酸粒细胞浸润，汇管区扩大，约半数病例在汇管区有淋巴滤泡和典型的肉芽肿形成。肝细胞和肝细胞界板很少有破坏，肝小叶结构完整，无胆汁淤积。,第,2,期（胆小管增生期）：特点为小胆管增生，小叶间胆管消失，周围有炎性细胞或成纤维细胞，称为胆小管周围炎。炎症从门静脉三角区延伸出去并伴有胆管碎片状坏死，出现特征性的门静脉周围肝细胞空泡样变，围绕以泡沫样变性的巨噬细胞，胆管的破坏更为严重。,第,3,期（纤维化期）：炎症减轻，表现为进展性纤维化和疤痕，相邻的门静脉之间以纤维间隔连接起来，胆汁淤积更为严重。,第,4,期（肝硬化期）：特点为纤维间隔和再生结节的形成，假小叶形成后使血管扭曲。,临床表现,-,症状,1,、,疲乏,：为最为常见症状之一。,2,、,皮肤瘙痒,：早期皮肤瘙痒呈间歇性发作,可持续半年至数年后才表现为黄疸,瘙痒可呈局部性的或弥散性的，常出现的部位为手掌、足底、腰部，症状日轻夜重、夏轻冬重，常预示病情较重。,3,、,黄疸与色素沉着,：黄疸出现较晚，开始为轻度或中度，约,25%,患者皮肤瘙痒和黄疸同时出现。大约,25%,50%,新发病例有皮肤色素沉着，是黑色素沉积所致，并非黄胆。,4,、,右上腹部不,适：,8%,15%,的,PBC,患者有不明原因的右上腹季肋区不适或隐痛。,临床表现,症状,5,、并发症的表现：,PBC,患者的常见并发症有代谢性骨病（骨质疏松、骨痛、压缩性骨折），脂溶性维生素缺乏从而产生相应的症状（如维生素,A,缺乏出现夜盲症、维生素吸收不良引起凝血酶原时间延长等），高胆固醇血症（皮下胆固醇沉积出现黄瘤、黄斑瘤），脂肪泻等。疾病晚期可出现静脉曲张出血、腹水、肝性脑病及肝细胞肝癌的表现。,6,、伴发的其他自身免疫性疾病的表现：大约,80%,的,PBC,患者可以合并各种自身免疫性疾病及结缔组织病，包括类风湿关节炎、干燥综合症（,75%,）、硬皮病或,CREST,综合征（钙质沉着、雷诺氏现象、食道动力异常、硬皮病和毛细血管扩张）、多肌炎、混合结缔组织病等，还有自身免疫性甲状腺疾病、糖尿病、肾小管疾病和肾小球肾病等。,临床表现,体征,1、皮肤：患者可有皮肤色素沉着与黄染、皮肤瘙痒抓痕、甲床光剥发亮和黄色瘤。其中黄色瘤多发生在眼睑内眦部、手掌、足底。患者常没有其它慢性肝病的皮肤表现如蜘蛛痣。,2、肝脾肿大：常有明显的肝肿大，在早期无症状的患者也较常见，随疾病进展大约70%PBC患者出现肝肿大，脾肿大也很常见，尤其在晚期合并门静脉高压时。,3、晚期出现肝硬化肝功能失代偿及门脉高压及其相关并发症体征，如静脉曲张破裂出血、腹水和肝性脑病等。,辅助检查,一、尿、粪检查：尿胆红素阳性，尿胆原正常或减少，粪色变浅。,二、肝功能试验,1、胆红素及胆汁酸：血清胆红素在疾病早期一般正常，随着疾病进展，胆红素可轻-中度升高，结合和游离胆红素均可升高，但以结合胆红素为主。如进行性升高提示预后不良。血清胆汁酸水平亦可明显增高。,2、碱性磷酸酶（ALP）：PBC最具特征性的肝功能异常表现为ALP升高，一般升高达正常5倍以上，大约20%患者在疾病早期ALP升高呈平台期，随后出现波动。是早期诊断和观察治疗反应的指标。,3、GGT和5-核苷酸酶（5-NT）：与ALP平行升高，一般升高达正常上限5倍以上。,4、转氨酶（ALT和AST）：大多数病人仅轻度升高，一般很少超过正常上限5倍。此值易于波动，但对疾病的预后影响不大。,5、其它肝功能指标：反映肝储备功能的合成功能如：白蛋白及凝血酶原时间一般保持尚好直至晚期。凝血酶原时间延长提示可能有维生素K的缺乏，若通过静注维生素K1不能纠正提示肝脏代偿功能减退。,辅助检查,三、免疫学检查,血清免疫球蛋白增加，特别是IgM；90%95%以上患者血清抗线粒体抗体阳性，滴度1:40有诊断意义，AMA的特异性可达98%，其中以M2型的特异性最好；约50%的患者抗核抗体阳性，主要是抗GP210S和抗SP100阳性，具有一定特异性。,四、影像学检查,B超检查常用于排除肝胆系统肿瘤及结石，CT和MRI可除外肝外胆道梗阻、肝内淋巴瘤和转移性腺癌。影像学检查还能提供其他信息，如门脉高压表现（脾肿大、腹腔内静脉曲张及门静脉逆向血流）和可能的隐性进展性疾病。PBC患者中15%可出现门静脉周围腺病需与恶性肿瘤鉴别。ERCP检查在PBC患者常提示肝内外胆管正常。,五、组织学检查,肝活检组织学检查不仅可帮助明确诊断和分期，而且对指导治疗、评估治疗效果和预后具有重要作用。,诊断,PBC,的诊断标准应包括以下三方面：,与肝内胆汁淤积相关的肝酶（最常见是,ALP,）异常，持续半年或半年以上；,免疫学检查,AMA,或,M2,抗体阳性；,肝组织学检查符合,PBC,的特征。,精确的诊断,PBC,须具备以上,3,项，若具备以上,3,项中的任何,2,项，在除外其他胆道梗阻疾病的基础上即可基本诊断,PBC,。,一些肝病学者认为肝活组织检查对于,PBC,诊断并不必要。然而，对诊断有困难的病人（尤其血清,AMA,阴性患者），肝活组织检查对确诊必不可少；除此以外，肝活组织检查对疾病的分期及治疗评估也有重要意义。,鉴别诊断,1,、自身免疫性肝炎：出现类似临床表现，并可伴肝外其他自身免疫性疾病,最常见甲状腺炎。但其肝脏组织学病理与,PBC,不同，以肝细胞损害为主，而胆管损害较轻，血清,AMA,阴