中药新药临床前毒理学评价

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中药,新药临床,前,前毒理学评,价,价,主要内容,定义,任务及,目的,毒性作用,类,类别,相关,测定数据,新药临床,前,前毒理学,毒理学定,义,义,毒理学：,是研究毒,性,性物质对,机,机体的有,害,害作用及,其,其发生、,机,机制、结,果,果以及危,害,害因素的,科,科学。主,要,要用于对,外,外源性物,质,质的安全,性,性评价和,危,危险性评,估,估。,早期毒理,学,学,：研究不,同,同毒物的,使,使用，着,重,重毒物对,机,机体的急,性,性危害或,致,致死作用,现代毒理,学,学,：研究在,特,特定情况,下,下，生命,有,有机体接,触,触化学、,生,生物或物,理,理物质产,生,生有害作,用,用（毒性,）,）的科学,。,。,药物毒理,学,学：,是研究药,物,物对生命,有,有机体有,害,害作用的,科,科学，用,于,于新药临,床,床前安全,性,性评价、,临,临床试验,及,及临床合,理,理用药。,任务及目,的,的,药物毒理,学,学的任务,：,：,包括临床,毒,毒理学、,新,新药临床,试,试验、药,物,物流行病,学,学研究的,任,任务。,药物毒理,学,学的基本,目,目的：,认识并掌,握,握药物的,毒,毒性作用,，,，为临床,安,安全用药,提,提供科学,依,依据；,以在用药,过,过程中避,免,免或减轻,这,这些有毒,作,作用的发,生,生。,毒性作用,类,类别,药物不良,反,反应（,adversereaction),：凡是不,符,符合用药,目,目的并为,病,病人带来,不,不适或痛,苦,苦的有害,反,反应统称,为,为药物不,良,良反应。,包括：副,反,反应、后,遗,遗效应、,停,停药反应,、,、毒性反,应,应、变态,反,反应、特,异,异质反应,、,、致癌性,、,、致畸性,、,、致突变,性,性；,毒性作用,类,类别,药物不良反应,副反应,后遗效应,停药反应,毒性反应,变态反应,特异质反应,毒性作用,致癌性,致畸性,致突变性,药源性疾病,毒性作用,类,类别,1,、毒性反,应,应,(toxic reaction),在治疗剂量,下,下不出现，,仅,仅在剂量过,大,大、用药时,间,间过长,或,或体内药物,蓄,蓄积过多时,才,才出现的反,应,应。,2,、变态反应,(allergicreaction),机体对药物,的,的不正常免,疫,疫反应，非,肽,肽类药物作,为,为半抗原与,机,机体蛋白结,合,合后，经过,敏,敏化过程而,发,发生的反应,。,。,特点：因药,因,因人而异，,与,与药物效应,及,及剂量无关,，,，用药理拮,抗,抗药解救无,效,效。,毒性作用类,别,别,3,、特异质反,应,应（,idiosyncrasy,）,用药者有先,天,天性遗传异,常,常，对某些,药,药物反应特,别,别敏感，出,现,现的反应性,质,质可能与常,人,人不同。药,理,理遗传异常,所,所致。,特点：与药,物,物的固有药,理,理作用基本,一,一致、严重,程,程度与剂量,成,成比例。,4,、致癌性（,carcinogenesis,）,属于长期用,药,药产生的毒,性,性，包括遗,传,传毒性致癌,物,物、非遗传,毒,毒性致癌物,。,。（可以是,迟,迟发效应）,毒性作用类,别,别,5,、生殖毒性,和,和发育毒性,（,（,(reproductive and developmental toxicity,）,生殖毒性：,针,针对育龄人,群,群，用药后,对,对生殖系统,及,及与生育相,关,关的神经或,内,内分泌系统,产,产生的毒性,。,。,发育毒性：,关,关注药物对,胚,胚胎的影响,，,，特别是药,物,物的致畸毒,性,性。,多代生殖毒,性,性评价：涉,及,及药物对子,代,代生殖系统,的,的影响。,毒性作用类,别,别,6,、致突变与,遗,遗传毒性,(mutagenesis and genetictoxicity),药物损伤遗,传,传物质而发,生,生突变作用,，,，产生对人,类,类本身（致,癌,癌毒性）及,后,后代的影响,（,（致畸毒性,）,）。,相关测定数,据,据,量效关系,：药物的毒,性,性效应与剂,量,量在一定范,围,围内成比例,，,，称为量效,关,关系。,量反应,：毒性效应,的,的强弱呈连,续,续增减的量,变,变，称为量,反,反应。例：,心,心率快慢等,。,。,质反应,：毒性效应,以,以全或无、,阴,阴性或阳性,等,等表示，称,为,为质反应。,例,例：死亡与,生,生存、惊厥,与,与不惊厥。,相关测定数,据,据,最大无毒性,反,反应剂量,（,no observed adverseeffect level,NOAEL),：指受试,物,物在一定时,间,间内，按一,定,定方式与机,体,体接触，用,灵,灵敏的现代,检,检测方法和,观,观察指标未,发,发现损害作,用,用的最高剂,量,量,最小毒性反,应,应剂量,：出现毒性,反,反应的最小,剂,剂量,最大耐受量,（,maximal tolerance dose,，,MTD,）：不引起,受,受试动物死,亡,亡的最高剂,量,量,相关测定数,据,据,最小致死剂,量,量,（,minimal lethaldose,，,MLD,）：引起个,别,别受试动物,出,出现死亡的,剂,剂量,半数有效量,（,median effective dose,ED50,）：能引起,50%,的动物或实,验,验标本产生,反,反应的浓度,或,或剂量。,半数致死量,（,median lethal dose,LD50,）：能引,起,起,50%,的动物死亡,的,的浓度或剂,量,量。,相关测定数,据,据,治疗指数,：,TI=LD50/ED50,药物实验动,物,物的,LD50,和,ED50,的比值称为,治,治疗指数（,therapeutic index,TI,），用以表,示,示药物的安,全,全性。,安全范围,（,margin ofsafety,）：,ED99LD1,（或,ED95LD5,）之间的距,离,离。值越大,越,越安全。,有效量曲线,和,和致死量曲,线,线的斜率不,一,一样时，以,TI,评价药物的,安,安全性并不,可,可靠。,新药临床前,毒,毒理学,涉及全身毒,性,性和局部毒,性,性研究。是,为,为新药临床,用,用药的安全,性,性提供试验,依,依据，并为,临,临床毒副反,应,应监测提供,重,重要信息。,新药临床前,毒,毒理学,目的,意义,局限性,申报资料,评价程序,新药临床前,毒,毒理学研究,目,目的,毒性剂量,Toxic,D,ose,安全剂量范,围,围,S,afetymargin,毒性反应,T,oxicreaction:,性质、程度,、,、量毒关系,、,、产生、达,峰,峰、持续时,间,间及反复产,生,生毒性反应,时,时间、迟发,性,性、蓄积性,、,、耐受性,寻找毒性反,应,应靶器官,Target,O,rgan,毒性,反,反应,是,是否,可,可逆,R,eversibility,解毒,或,或解,救,救措,施,施,A,ntidote,确保,临,临床,用,用药,安,安全,(,重点,监,监测,指,指标,),新药,临,临床,前,前毒,理,理学,研,研究,意,意义,（,1,）通,过,过动,物,物实,验,验以,确,确立,：,：出,现,现毒,性,性反,应,应的,症,症状,、,、程,度,度、,剂,剂量,、,、时,间,间、,靶,靶器,官,官以,及,及损,伤,伤的,可,可逆,性,性；,安,安全,剂,剂量,及,及安,全,全范,围,围。,（,2,）通,过,过上,述,述资,料,料的,获,获得,，,，达,到,到预,测,测人,类,类临,床,床用,药,药的,可,可能,毒,毒性,，,，并,制,制定,防,防治,措,措施,；,；同,时,时推,算,算临,床,床研,究,究的,安,安全,参,参考,剂,剂量,和,和安,全,全范,围,围的,目,目的,。,。,新药,临,临床,前,前评,价,价局,限,限性,1,、种,属,属差,异,异：,假,假阳,性,性或,假,假阴,性,性,2,、实,验,验动,物,物数,量,量有,限,限,3,、健,康,康状,态,态不,同,同,4,、研,究,究方,法,法的,局,局限,药理,毒,毒理,研,研究,申,申报,资,资料,药理,毒,毒理,研,研究,资,资料,综,综述,，,，主,要,要药,效,效学,试,试验,，,，一,般,般药,理,理试,验,验，,急,急性,毒,毒性,试,试验,，,，长,期,期毒,性,性试,验,验，,过,过敏,性,性、,溶,溶血,性,性、,刺,刺激,性,性等,特,特殊,安,安全,性,性研,究,究，,复,复方,制,制剂,中,中多,成,成分,的,的相,互,互影,响,响试,验,验、,致,致突,变,变试,验,验，,生,生殖,毒,毒性,试,试验,，,，致,癌,癌试,验,验，,依,依赖,性,性试,验,验，,动,动物,药,药代,动,动力,学,学试,验,验。,药物,毒,毒性,临,临床,前,前评,价,价程,序,序,1,、急,性,性毒,性,性试,验,验,(acute),2,、长,期,期毒,性,性试,验,验,(chronic),3,、特,殊,殊毒,性,性试,验,验,(,遗传,、,、生,殖,殖、,致,致癌,),4,、其,它,它毒,性,性试,验,验,(,过敏,、,、刺,激,激,etc.),急性,毒,毒性,试,试验,1,、阐,明,明药,物,物毒,性,性作,用,用及,强,强度,、,、计,算,算相,对,对毒,性,性参,数,数,相,对,对,毒,毒,性,性,参,参,数,数,：,：,治,疗,疗,指,指,数,数,TI=LD,50,/ED,50,越,小,小,越,越,有,有,效,效,安,全,全,系,系,数,数,SF=LD,5,/ED,95,可,靠,靠,或,或,确,确,实,实,安,安,全,全,系,系,数,数,CSF=LD,1,/ED,99,安,全,全,范,范,围,围,SM=(LD,1,/ED,99,-1)X100%,越,大,大,越,越,安,安,全,全,LD,5,基,本,本,无,无,害,害,量,量,ED,95,基,本,本,有,有,效,效,量,量,LD,1,肯,定,定,无,无,害,害,量,量,ED,99,肯,定,定,有,有,效,效,量,量,急,性,性,毒,毒,性,性,试,试,验,验,2,、,了,了,解,解,毒,毒,性,性,靶,靶,器,器,官,官,3,、,为,为,长,长,毒,毒,、,、,特,特,殊,殊,毒,毒,性,性,试,试,验,验,剂,剂,量,量,设,设,计,计,：,：,很,很,多,多,实,实,验,验,参,参,考,考,LD,50,主,要,要,药,药,效,效,学,学,剂,剂,量,量,限,限,度,度,、,、,一,一,般,般,药,药,理,理,学,学,和,和,药,药,动,动,学,学,剂,剂,量,量,设,设,计,计,也,也,要,要,参,参,考,考,急,急,性,性,毒,毒