《药物研发流程》PPT课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药物研发流程,瞿学东,2015.8,药物研发是医药公司运转的齿轮，推动公司发展,2013,年全球上市新药数量达到历史新高,年,10/8/2024,10/8/2024,10/8/2024,10/8/2024,10/8/2024,2001-2014,年全球在研药物数量接近翻倍,10/8/2024,10/8/2024,10/8/2024,10/8/2024,10/8/2024,10/8/2024,10/8/2024,年,10/8/2024,2024/10/8,2024/10/8,2024/10/8,2024/10/8,2024/10/8,2024/10/8,2024/10/8,2024/10/8,2024/10/8,2013,年全球上市共,56,中新药和生物制剂，在近,10,年内是最高的。,2013,年新药和生物制剂最活跃的治疗类别是肿瘤药物、免疫药物和代谢药物。新药研发数量的增加，表明药物研发越来越受到重视，并且药物研发的流程也越来越成熟。中国医药公司更应该对药物研发进行把握，尤其是重视创新药物的研发。,截止,2014,年,1,月，,2013-2014,年在研药物项目数量的增长率达到,7.9%,。且,2014,年处于活跃研发状态的在研药物数量较,2013,年更多，处于临床阶段,I,、,II,、,III,期的药物数量同比增幅分别为,6.6%,、,6.5%,和,7.4%,，处于临床前研究阶段药物数量同比增幅达到,7.4%,，上市药物增幅最多，达到,16.7%,。该组数据一方面体现了全球研发能力，另一方面客观表明药物研发从临床前到注册，经过层层筛选后能够上市的数量有限，因此，对上市后药物的后续开发，挖掘其品牌的潜在价值，亦是药物研发新思路。,来源：民生证券,新药研发是一项投资高、风险高、周期长、竞争激烈、利润高的工程,6,614,500,000,7,000,874,6,587,423,1,美 元,小 时工作,次 实 验,研究者,新药,来源：罗氏，民生证劵，新英格兰杂志,新药研发从最初的实验室研究先导化合物的确定、优化、临床试验到最终摆放到药柜销售需要的时间平均,15,年，而成功率仅为,0.010.02%,。据统计，耗费,66,亿美元,、工作,700,万小时,、,6585,次,实验和,423,名,研究者的共同努力，才能产生,1,个新药。,根据统计局数据，,2012,年我国全年研究与试验经费支出比上年增长,17.9%,，中国,R&D,经费在绝对数量上即将赶超日本和美国，位居世界第三，其中药物研发经费增长速率最快。生物制药研发投入子,2008,年至,2012,年，几乎翻了,3,倍。但是仍达不到美国、日本等国家，美国对生物制药的投入是中国的近,100,倍。,公司,批准新,药数量,平均每个,新药花费,（亿美元）,诺华,21,40,默克,16,42,强生,15,59,辉瑞,14,77,罗氏,11,78,1997-2011,年新药平均花费,10/8/2024,10/8/2024,10/8/2024,10/8/2024,10/8/2024,2024/10/8,2024/10/8,药物研发类型,创新药物、仿制药,未在国内外上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂；新发现的药材及其制剂；新的中药材代用品；药材新的药用部位及其制剂；未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂；、改变国内已上市销售药品给药途径、剂型的制剂。,未在国内外上市销售的药品；改变给药途径且未在国内上市销售的制剂；已在国内外上市销售单位在国内上市销售的药品；改变上市销售盐类药物的酸根、碱基但不改变药理作用的原料药及制剂；改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。,1-5,类,生物药全部按照新药流程,1-8,类,1-14,类,已有国家药品标准的原料药或者制剂。,已有国家药品标准的中药、天然药物。,6,类,9,类,化 药,中药、天然,药物,生 物 药,化 药,中药、天然,药物,新,药,仿,制,药,来源：,cFDA,根据,cFDA,发布的,药品注册管理办法,，化学药品、中药,/,天然药及生物制品注册分类粗略分为创新药物和仿制药物。,新药研发即发现新化合物并推进至成功上市的过程,新 药 的 研 发,实 验 室 开 发,申报临床,临 床 试 验,申报生产,临床前研究,候选药物的研发,临床,I,期,临床,II,期,临床,III,期,临床,IV,期,15,年,新药研发要面临大量错综复杂，经常互相矛盾的数据，每个决定都可以使多年努力付之东流或使公司长时间陷进退两难的困境。如同带兵打仗，必须有,丰富的实战经验,，,准确的判断,和,坚强的意志,才能胜多负少。,成功率,0.05-0.1%,10.68%,上市,新药的实验室研发流程,候选药物的研发,确定靶标,建立模型,先导化合物的发现,先导化合物的优化,先,导,化,合,物,研,发,3,6,亿,美,元,目的,详情,确定治疗的疾病，及疾病相关的靶点，使药物研发具有针对性。,600,多种,小分子药物靶标；,1800,多种,蛋白质治疗的药物靶标；,2100,多种,基因和,siRNA,治疗药物靶标,.,筛选和评价化合物的活性，制定筛选标准。,根据确定的靶标进行体外、体内筛选模型及药代模型，包括化合物活性、毒性模型的建立。,经各种途径得到具某种生物、药理活性的化合物（先导化合物）,对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进及药物合成新中间体等,投入,方法,基因组技术,蛋白结晶技术,反义寡核苷酸技术,计算机药物分子设计,根据靶标的特点、文献检索、实验室条件等进行摸索,高通量筛选,计算机模拟筛选,合理设计,弥补先导化合物诸多缺陷，筛选得到质优的,候选药物,根据生物电子等原理、前药原理等,化学法,组合化学法等,由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段；通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。,药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行；包括基因组生物信息学、数学统计学、药物化学、有机药物化学、分子生物学、结构生物学、分子药理学、一般药理学及计算机科学计算化学,；,创制,新药的四要素,；,靶标的,确定,；,检测模型,的确定,；,先导化合物的,发现,及,先导化合物,的,优化,。,动物体内、体外模型上进行候选药物的筛选、研究,ADME,及急性、长期、特殊毒理研究,主要通过以动物、体外特定细胞作为实验对象进行临床前研究,评估药物安全性和生物活性包括动物实验、药代动力学研究、毒理学研究,提供足够量的化合物作为临床前试验、临床研究、小试和中试,包括药物制备工艺、理化性质、纯度、检验方法等,进行药物理化性质、与有关辅料之间的相互作用等工作。,确定给药途径和剂型、优化处方工艺,理化性质的测定,目的,详情,投入,方法,成功率,新药的实验室开发流程,临床前研究,临床前研究,化学合成,生物学特性,处方前研究,0.05-0.1%,0.5,1,亿,美,元,为申请药品注册而进行的药物临床前研究,，,包括,化学合成、生物学特性的研究及,处方前研究，具体内容有,药物,的,合成工艺,、,提取方法,、,理化性质,及,纯度,、,剂型,选择、,处方筛选,、,制备工艺,、,检验方法,、,质量指标,、,稳定性,、,药理,、,毒理,、,动物药代动力学,研究等,。,中药制剂,还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究,；,生物制品,还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等,。,新药临床试验申报流程,提,出,申,请,省级药监局审查,不受理通知书及理由,省级药监局,5,日,内组织并在,30,日,内完成药物研制情况及院士资料现场核查，将审查意见、核查报告、申报资料一起送交,国家药监局药品评审中心,药审中心技术审评,90/80,日,国家药监局审批,20,日,药物临床试验批件,140/130,日,申请人将临床研究方案及参加单位报国家药监局备案,3,年内实施临床研究,审批意见通知件及理由,生物制品还需要抽取,3,个生产批号的检验用样品，并向药检所发出注册检验通知,通知申请人,药检所对生物制品进行样品检验，标准复合,60,日,要求申请人,4,个月内一次性补充资料,药审中心对补充资料的审评,30/20,日,不受理,受理,符合规定,不符合规定,新药临床实验流程,临床,I,期,临床,II,期,临床,III,期,临床,IV,期,4.5,10,亿,美,元,提交新药申请,审批通过,35,万,美,元,新药上市后由申请人自主进行的应用阶段。,考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良发应等,2.5,年,动物实验只能发现,1/3-2/3,的人体不良反应。,临床实验是佐证新药有效性及安全性的唯一有效途径。,进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险的关系，为药物注册申请获得批准提供充分依据。,1,年,2,年,3,年,300,例,病患志愿者,病患志愿者,健康志愿者,65%,33%,60%,83%,目的,对象,观察人体对新药的耐受程度和药代动力学，确定药物安全性和剂量，为制定给药方案提供依据,20-100,例,初步评价药物对目标适应症患者的之劳作用和安全性，为,III,期临床实验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据,100,例,投入,平均耗时,成功率,中国新药注册申报流程,省药监管理部门初审、原始资料审核及现场考察,升级药品检验所复合检验,40,天,药品注册司,20,天,发给新药临床研究批件,药品审评中心技术审评,药品注册司形式审查,药品审评委员会技术审评,药品注册司审核,20,天,申请人,提出申请,40,天,12,天,会后,60,天,发给试生产转正式生产批件,发给新药补充申请批件,局领导批准,发给新药证书和生产批件,20,天,60,天,仿制药研发流程,产品信息调研,前期准备,处方工艺研究,质量研究,稳定性研究,药理毒理研究,申报资料撰写、整理,申报现场核查,进行质量标准、工艺处方等方面的研究,具体事项,耗时,7,天,参比制剂、原料、色谱柱及对照品、辅料、包材的采购,30,天,原辅料及参比制剂的检验,处方工艺摸索：辅料相容性试验、处方筛选,初步验证工艺：三批小试、样品检验、确定处方工艺,中试生产及工艺验证：中试批量、中试生产、工艺验证,7,天,60,天,15,天,15,天,质量研究项目的选择及方法初步确定,质量标准的方法学验证,质量对比研究,7,天,中试后,60,天,30,天,影响因素试验,包材相容性试验,加速试验,长期试验,稳定性研究结果评价,15,天,与加速剂长期同步,180,天,180,天,7,天,药理毒理资料进行整理归纳总结,药理毒理试验,药学研究资料,药理毒理研究资料,临床试验资料,稳定性试验完成后,30,天内,资料和电子申报表报省局、准备现场核查,动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检,30,天,临床研究,固体口服制剂做生物等效性；液体制剂免临床；局部用制剂一般需要做临床试验,-7,天,1,天,8,天,研究日,-1,天,A,组服用试验药物,B,组服对照药物,20,天,-7,天,1,天,3,天,研究日,-1,天,14,天,15,天,17,天,A,组服试验药物,B,组服对照药物,A,组服对照药物,B,组服试验药物,清洗期,仿制药生物等效性研发流程,适用范围,：,改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂；,已有国家药品标准的制剂；,改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请。,受试者例数：,18-24,例,筛查,入院,入院,给药,出院,给药,出院,随访,试验方法,1,：,单剂量给药交叉试验设计,试验方法,2,：,单剂量给药平行试验设计,筛查,入院,给药,出院,随访,中国仿制药申报生产流程,申请人向省局提出申请,报送资料和生产现场检查申请,省局形式审查,不予受理通知书,受理通知书,省局审查内容：,研制情况、原始资料现场核查,根据工艺、标准进行生产现场检查