第二十七章演示文稿

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,药理学,第二十七章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药,Lipid-modulating and Antiatherosclerotic Drugs,1.,高脂蛋白血症与动脉粥样硬化,血脂种类,调血脂药与抗动脉粥样硬化药,2.,调血脂药,（,1,）主要降低,TC,和,LDL,的药物,他汀类：洛伐他汀,胆汁酸结合树脂：,考来烯胺,酰基辅酶,A,胆固醇酰基转移酶抑制药：,甲亚油酰胺,内容提要,（,2,）主要降低,TG,及,VLDL,的药物,贝特类,烟酸,（,3,）降低,LP,（,a,）的药物,3.,抗氧化剂,4.,多烯脂肪酸,5.,黏多糖和多糖类,内容提要,教学基本要求,掌握：,他汀类和贝特类药物的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。,熟悉：,胆汁酸结合树脂、抗氧化剂和多烯脂肪 酸的调血脂作用。,了解：,血脂与动脉粥样硬化的关系及黏多糖和 多糖类药物的防治动脉粥样硬化作用。,一、血脂与脂蛋白,血脂：,包括胆固醇（,cholesterol,Ch,）、三酰甘油（,triglyceride,TG,）、磷脂（,phospholipid,PL,）和游离脂肪酸（,free fatty acid,FFA,）等,。,第一节 调血脂药,一、血脂与脂蛋白,脂蛋白：,血脂与载脂蛋白（,apoprotein,apo,）结合形成脂蛋白（,lipoprotein,LP,）脂蛋白可分为乳糜微粒（,chylom,i,cron,CM,）、极低密度脂蛋白（,very low density lipoprotein,VLDL,）、低密度脂蛋白（,low density lipoprotein,LDL,）和高密度脂蛋白（,high density lipoprotein,HDL,）。,第一节 调血脂药,表,27-1,高脂蛋白血症的分型,分型,脂蛋白变化,脂质变化,CM,TC TG,a,LDL,TC,b,VLDL,、,LDL,TC TG,IDL,TC TG,VLDL,TG,CM,、,VLDL,TC TG,第一节 调血脂药,二、主要降低,TC,和,LDL,的药物,（一）他汀类,羟甲基戊二酸甲酰辅酶,A,（,3-h,y,droxy-3-,methylglutaryl CoA,，,HMG-CoA,）还原酶抑制剂,洛伐他汀（,lovastatin,）,辛伐他汀（,simvastatin,）,普伐他汀（,pravastatin,）,氟伐他汀（,fluvastatin,）,阿伐他汀（,atorvastatin,）,第一节 调血脂药,【,体内过程,】,他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好，内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道出，少部分由肾排出。,第一节 调血脂药,第一节 调血脂药,【,药理作用,】,1,调血脂作用及作用机制,他汀类与,HMG-CoA,的化学结构相似，且和,HMG-CoA,还原酶的亲和力高出,HMG-CoA,数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。,第一节 调血脂药,2,非调血脂作用,*改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物,质的反应性,*抑制血管平滑肌细胞（,VSMCs,）,的增殖和迁移，,促进,VSMCs,凋亡,*减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动,脉粥样硬化斑块稳定和缩小,*降低血浆,C,反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程,的炎性反应,*抑制单核细胞,-,巨噬细胞的黏附和分泌功能,*抑制血小板聚集和提高纤溶活性等,第一节 调血脂药,【,临床应用,】,*,主要用于杂合子家族性和非家族性,a,、,b,和,型高脂蛋白血症，也可用于,2,型糖尿病和,肾病综合征引起的高胆固醇血症。,*亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄,预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的,排异反应和治疗骨质疏松症。,第一节 调血脂药,【,不良反应及注意事项,】,大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、,皮肤潮红、头痛等暂时性反应；偶见有无症状,性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶,(CPK),升高，停药,后即恢复正常,；,偶有横纹肌溶解症。孕妇及有,活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用,。,原,有肝病史者慎用。,第一节 调血脂药,【,药物相互作用,】,与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清,TC,及,LDL-C,的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增,强降低,TG,的效应；与环孢素或大环内酯类抗生,素等伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类,抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。,第一节 调血脂药,（二）胆汁酸结合树脂,此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇，使血浆,TC,和,LDL-C,水平降低。常用考来烯胺和考来替泊。,第一节 调血脂药,（二）胆汁酸结合树脂,【,药理作用,】,能降低,TC,和,LDL-C,，,HDL,几无改变,对,TG,和,VLDL,的影响较小。,【,临床应用,】,适用于,a,及,b,及家族性杂合子,高脂蛋白血症，对纯合子家族性,高胆固醇血症无效。,第一节 调血脂药,（二）胆汁酸结合树脂,【,不良反应,】,应用剂量较大时，,考来烯胺,有特殊,的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹,胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨,酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。,第一节 调血脂药,（二）胆汁酸结合树脂,【,药物相互作用,】,在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯,巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗,凝药、脂溶性维生素（,A,、,D,、,E,、,K,）、,叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收。,第一节 调血脂药,（三）酰基辅酶,A,胆固醇酰基转移酶抑制药,甲亚油酰胺（,melinamide,）抑制酰基辅酶,A,胆固,醇酰基转移酶（,acyl-coenzyme A cholesterol,acyltransferase,ACAT),阻滞细胞内胆固醇向胆,固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞,胆固醇在肝形成,VLDL,，并且阻滞外周组织胆固醇,酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆,化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于,型,高脂蛋白血症。,第一节 调血脂药,二、主要降低,TG,及,VLDL,的药物,（一）贝特类,(fibrates,，苯氧芳酸衍生物）,目前常用的贝特类：,吉非贝齐（,gemfibrazil,）,苯扎贝特（,benzafibrate,）,非诺贝特（,fenofibrate,）等。,第一节 调血脂药,贝特类,(fibrates,）,【,体内过程,】,口服吸收快而完全，在血液中与血,浆蛋白结合，不易分布到外周组织。最后大部,在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。,第一节 调血脂药,【,药理作用及机制,】,贝特类,既有调血脂作用也有非调脂作用。能降,低血浆,TG,、,VLDL-C,、,TC,、,LDL-C,；能升高,HDL-C,。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性,作用等。,第一节 调血脂药,【,贝特类,调血脂,作用机制,】,*,抑制乙酰辅酶,A,羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成,TG,及,VLDL,；,*,增强,LPL,活化，加速,CM,和,VLDL,的分解代谢；,*增加,HDL,的合成，减慢,HDL,的清除，促进胆固醇逆化转运。,第一节 调血脂药,【,贝特类,调血脂,作用机制,】,*促进,LDL,颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体,-,过氧化物酶体增殖激活受体,（,peroxisome proliferator activated,receptor-,PPAR-,），调节,LPL,、,apoC,、,apoAI,等基因的表达，降低,apo C,转录、增加,LPL,和,apoAI,的生成。,第一节 调血脂药,【,临床应用,】,用于原发性高,TG,血症，对,型高脂蛋白血,症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效，,亦可用于,2,型糖尿病的高脂蛋白血症。,第一节 调血脂药,【,不良反应,】,主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀,等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。,偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可,恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者,禁用。,贝特类,增强口服抗凝药的抗凝活性。与,他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。,第一节 调血脂药,烟酸（,nicotinic acid,）,【,体内过程,】,口服吸收迅速而完全，生物利用度,95%,，,t,peak30,60,分,。血浆蛋白结合率低,迅,速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经,肾排出，,t,1/2,20,45,分。,第一节 调血脂药,烟酸（,nicotinic acid,）,【,药理作用,】,降低血浆,TG,和,VLDL,，降低,LP,（,a,）。,【,作用机制,】,烟酸降低细胞,cAMP,的水平，使脂肪 酶的活性,降低，脂肪组织中的,TG,不易分 解出,FFA,肝,合成,TG,的原料不足，减少,VLDL,的合成和释,放,使,LDL,来源减少。烟酸还抑制,TXA,2,的生成，,增加,PGI,2,的生成，发挥抑制血小板聚集和扩,张血管的作用。,第一节 调血脂药,烟酸（,nicotinic acid,）,【,临床应用,】,广谱调血脂药，对,b,和,型最好。适用于混合型高脂血症、高,TG,血症、低,HDL,血症及高,LP,（,a,）血症。,第一节 调血脂药,烟酸（,nicotinic acid,）,【,不良反应及注意事项,】,皮肤潮红及瘙痒，刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。,第一节 调血脂药,阿西莫司（,acipimox,）,作用类似烟酸，可使血浆,TG,明显降低，,HDL2,升高除用于,b,、,和,型高脂血症外，也适用,高,LP,（,a,）血症及,2,型糖尿病伴有高脂血症患者。,第一节 调血脂药,三、降低,LP,（,a,）的药物,降低血浆,LP,（,a,）水平，可防治动脉粥样硬化。,烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫,司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血浆,LP,（,a,）。,第二节 抗氧化剂,普罗布考（丙丁酚，,probucol,）,【,体内过程,】,口服吸收不规则，饭后服可增加吸收。血清中,浓度较低，,t,peak,为,24,小时,长期服用,3,4,个月达,C,ss,。,第二节 抗氧化剂,普罗布考,【,药理作用及机制,】,阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（,lipid,peroxidates,LPO,）的产生，减缓动脉粥样硬,化病变。作用机制与抗氧化作用、调血脂,作,用,及影响动脉粥样硬化病变等有关。,第二节 抗氧化剂,普罗布考,【,临床应用,】,用于各型高胆固醇血症，包括纯合子和,杂合子家族性高胆固醇血症。对继发于,肾病综合征或糖尿病的,型脂蛋白血症,也有效。并可预防,PTCA,后的再狭窄。,第二节 抗氧化剂,普罗布考,【,不良反应,】,不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，如腹,泻、腹胀、腹痛、恶心等，偶有嗜酸性 细胞,增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血,小板减少、肌病、感觉异常等。,第三节 多烯脂肪酸,一、,n-3,型多烯脂肪酸,二十碳五烯酸（,eicosapentaenoic acid,EPA,）,二十二碳六烯酸,（,docosahexaenoic acid,DHA,）,【,药理作用与机制,】,1,调血脂作用,2,非调血脂作用,第三节 多烯脂肪酸,n-3,型多烯脂肪酸,【,临床应用,】,适用于高,TG,性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善。亦可用于糖尿病并发高脂血症等。,【,不良反应,】,不良反应少、轻。,第三节 多烯脂肪酸,二、,n-6,型多烯脂肪酸,主要,来源于植物油，有亚油酸（,linoleic,acid,LA),和,-,亚麻酸（,-linolenic acid,-LNA,）。,常用月见草油（,evening primrose oil,）和亚油酸,（,linoleic acid,）。用于