治疗充血性心力衰竭的药

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,26,章,治疗心力衰竭的药物,Drugs,of,treatment,heart failure,心力衰竭,(heart failure HF),或,充血性心力衰竭,(,congestive,heart failure CHF),指在适当的静脉回流下，心脏排出量减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态。是各种病因所引起的多种心脏疾病的终未阶段。,传统药物治疗以缓解症状为主，现代治疗注重防止并,逆转心室肥厚,，,延长生存期,，降低病死率和改善预后。,第一节,CHF,的病理生理学,及其治疗药物的分类,一、,CHF,时心肌的功能和结构变化,1.,功能变化,心肌收缩力减弱，心率加快，前、后负荷及心肌耗氧量增加，收缩及舒张功能障碍。,出现组织器官血液灌注不足，体循环、肺循环淤血等血流动力学的变化。,CHF,血流动力学变化,心肌收缩力,心输出量,组织缺血缺氧,心内残余血量肾血流量 尿量,醛固酮,静脉压 水钠潴留,左心淤血 右心淤血,肺循环淤血 体循环淤血,2.,结构变化,心肌细胞凋亡，能量生产障碍，细胞内,Ca+,超载。,心肌细胞外基质各成分增多，胶原量增加，心肌组织纤维化。,心肌肥厚与重构（心脏构形重建）：心肌细胞肥大，心肌组织纤维化，导致心肌肥厚与心腔扩大。,二、,CHF,时神经内分泌变化,1.,交感神经系统激活,2.,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,(RAAS),激活,3.,精氨酸加压素,(AVP),增多,4.,内皮素,(ET),增多,5.,肿瘤坏死因子,(TNF-,),增多,6.,心房利钠肽,(ANP),升高,7.,血管内皮舒张因子,(EPRF,即,NO),减少,8.,肾上腺髓质素,(AM),增加,三、,CHF,时心肌肾上腺素,受体信号转导的变化,1.,心肌,1,受体密度降低。,2.,1,受体与兴奋性,Gs,蛋白脱耦联，,Gs,蛋白数量减少或活性降低。,3.,1,受体减敏,对激动剂的反应性降低。,CHF,的病理生理,心功障碍,收缩舒张,输出量,CA,RAA,钠水潴留,血容量,静脉淤血,心肌,1,受体,收缩力,顺应性,心肌重构,回心血量,血管重构,血管收缩,阻抗,顺应性,后负荷,前负荷,四、治疗,CHF,药物的分类,RAAS,抑制药：,ACEI,卡托普利,AT1,受体拮抗药,氯沙坦,醛固酮拮抗药,螺内酯,2.,利尿药：呋塞米，氢氯噻嗪,3.,受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔,4.,强心苷类：地高辛,5.,扩血管药：硝酸异山梨酯，硝普钠,6.,非强心苷类正性肌力药物：米力农,7.,钙通道拮抗药：氨氯地平,RAAS,抑制药,Ang,Ang,AT,1,-,受体,ACE,促生长,促心肌肥厚,醛固酮,醛固酮,受体,失活肽,抗血管增殖,糜酶,NO,PGI,2,抗生长,缓激肽,ACEI,AT,1,-,受体拮抗剂,螺内酯,第二节,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统抑制药,抑制药物：,血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素,受体（,AT,1,受体）,拮抗药,醛固酮拮抗药 肾素抑制药,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统抑制药,一、血管紧张素,I,转化酶抑制药,ACEI,卡托普利,captopril,、依钠普利,enalapril,贝那普利,benazapril,、培哚普利,perindopril,雷米普利,ramipril,、福辛普利,fosinopril,ACEI,抗,CHF,机制,抑制,ACE,的活性,1.,降低外周血管阻力,降低心脏后负荷,2.,减少醛固酮生成，降低心脏前负荷,3.,抑制并逆转心肌及血管的重构,4.,改善血流动力学,降低全身血管阻力，增加心排出量，降低室壁张力，增加肾血流等,5.,降低交感神经活性,临床应用,全部心衰患者，包括无症状性心衰，均需应用,ACEI,，除非有禁忌症或不能耐受，且需无限期的终生使用。,ACEI,能延缓心肌重构，阻止心腔扩大的发展，更重要的是,ACEI,使死亡的危险性下降,24%,。,常与利尿药、地高辛合用，作为,CHF,的基础治疗药物之一。,二、,AngII,受体,(AT,1,),拮抗药抗,CHF,特点,既拮抗,ACE,途径，又拮抗糜酶途径产生,AngII,不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。,抗,CHF,作用类似,ACEI,，降低患者再住院率和病死率,药物有：氯沙坦（,losartar,）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan,）,厄贝沙坦（,irbesartan,）,三、抗醛固酮药,螺内酯,醛固酮在心肌细胞外基质重塑中起重要作用,螺内酯,与,ACEI,合用，可使血中,AngII,及醛固酮水平稳定持续的降低，效果更佳。,在常规治疗的基础上可加用小剂量螺内脂，明显降低病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。,依普利酮可避免性激素样的不良反应。,第三节 利尿药,作用：促进水钠排泄，降低心脏的前后负荷，缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿。,应用：适用于所有有症状的心衰，无症状性心衰不必应用。利尿剂必须与,ACEI,联合应用。,利尿剂一般也需无限期使用，剂量宜选缓解症状的最小剂量。,第四节,受体阻断剂,是,CHF,的治疗学的一大创新性转变,抗,CHF,机制,1.,阻断,受体，拮抗交感活性：,心率心收缩力心肌耗氧，改善心功能拮抗过量儿茶酚胺对心肌的损害。,减少肾素释放，抑制,RAAS,，防止或逆转心肌和血管重构。,上调,受体。,2.,抗心律失常与抗心肌缺血。,临床应用,1.,扩张型心肌病、高血压性心脏病、缺血性心脏病均有一定疗效。,2.,病情较稳定的,CHF,患者应长期使用，目前已作为常规用药，同时与洋地黄，利尿剂和,ACEI,联合应用。,卡维地洛,carwedilol:,治疗,CHF,更优。阻断,1,、,2,、,1,受体，兼有扩血管和抗氧化作用。,受体阻断药治疗,CHF,时应注意,观察时间应比较长，平均奏效需,3,个月。,从小剂量开始，,增量要慢，,6-8,周达到所需用量，,应合并应用其他抗,CHF,药，如利尿药、地高辛。,严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用。,受体阻滞剂只适用于慢性心衰的长期治疗，“绝对”不能作为抢救治疗急性失代偿性心衰。,第五节 强心苷类,cardiac glycosides,是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物，药物有：,洋地黄毒苷（,digitoxin,）,地高辛（,digoxin,）,毛花苷丙（,cedilanide,西地兰）,毒毛花苷,K,（,strophantin K,）,T1/2,5,7,天,36h 23h 12-19h,地高辛,洋地黄,毒苷,口服吸收,%,90,100 68,85 20-40,iv 2-5,iv,蛋白结合,%,97 25 5 5,肾排泄,%,10 60,90 90-100 90-100,肝肠循环,27 6.8,少 少,生物转化,30-70 5-10,极少,0,毒毛,花苷,K,西地兰,体内过程,洋地黄毒甙：肝功能不好易蓄积中毒，少用,地高辛：个体差异大，肾功能不好易蓄积中毒,药理作用,一、对心脏的作用,正性肌力作用,Positive inotropic action,提高心肌收缩力和心肌纤维缩短速度,增加衰竭心脏的心输出量,不增加或降低衰竭心脏的耗氧量,强心苷类,正性肌力作用 的机制,强心苷结合并抑制,心肌细胞膜上的强心苷,受体,Na,+,-K,+,-ATP,酶，,使心肌细胞内,Na,+,Ca,+,，心,肌收缩力加强。,NCE,NKA,AP,3Na,+,2K,+,K,+,i,Ca,2+,i,Na,+,i,2.,减慢心率作用，对心率加快及伴房颤的心衰,可显著减慢心率。,因为间接和,直接增强迷走神经功能。,3.,对心肌电生理特性的影响,缩短,缩短,ERP,传导性,自律性,浦氏纤维,房室结,心房,窦房结,电生理特性,二、对神经和内分泌系统的作用,1.,中毒剂量可兴奋延髓,CTZ,而引起呕吐。,2.,中毒剂量兴奋交感神经中枢，引起心律失常。,3.,兴奋脑干副交感神经中枢，减慢心率，抑制房室传导。,4.,降低,CHF,者的血浆肾素活性，抑制,RAAS,。,三、利尿作用,对,CHF,者明显,四、对血管作用,直接收缩血管平滑肌使外周阻力上升。,CHF,者用药后交感神经活性降低而呈外周阻力降低。,临床应用,1.,治疗心力衰竭,（,1,）对症治疗,（,2,）对不同原因引起的心力衰竭、疗效不一,2.,某些心律失常（,Some arrhythmias,）,（,1,）心房纤颤,（,2,）心房扑动,（,3,）阵发性室上性心动过速,不良反应,1.,心脏反应：各种心律失常,1,）快速型心律失常 室性早搏最早出现,2,）房室传导阻滞 抑制房室传导,3,）,窦性,心动过缓 抑制窦房结自律性,2.,胃肠道：注意与心衰未控制的症状相区别。,3.,神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、绿视症、复视），应停药,中毒的救治,1.,及时停用强心苷,2.,补,K,+,，快速型心律失常者可用。,轻者口服，重者静滴。,3.,使用抗心律失常药,频发室早、室速、室颤者使用：,Phenytoin sodium,、,Lidocaine,窦性心动过缓、房室传导阻滞：,Atropine,4.,地高辛抗体的,Fab,片段：对强心苷有高度选择性和强大亲合力，可用于严重中毒。,防止中毒的措施,根据年龄、肾功能、心脏状况等制订用药方案，并根据临床反应调整剂量。,避免诱发因素,电解质紊乱：,低,K,+,、低血镁、高,Ca,2+,等。,疾病因素：,甲低、严重心衰、严重心肌损害,等易引起中毒。,肝、肾功能不全、老年人,等也易中毒。,警惕中毒先兆症状：频发早搏、,窦性,心动过缓、视觉障碍等。,使用方法,目前倾向于小剂量化，已少采用全效量法，可减少中毒发生率,.,小剂量维持疗法：地高辛每日,0.25mg,（），经,6-7d,达到,Css.,肾功能减退、老人、缺血性心脏病、心肌病、肺心病等患者剂量应减少,.,第六节,扩血管药,Vasodilators,硝酸酯类：,主要舒张静脉，降低前负荷，略降后负荷，可明显减轻呼吸困难等症状，但耐受性限制了其应用。,肼屈嗪：,主要舒张小动脉，降低后负荷。久用可激活,RAAS,。,硝普钠：,舒张动、静脉，降低前、后负荷，作用强而迅速，用于危急病例。,哌唑嗪：,舒张动、静脉，降低前、后负荷，久用效果差。,第七节,非苷类的正性肌力药,（一）儿茶酚胺类,1.,针对,CHF,致,1,受体下调，用于强心苷反应不佳或禁忌者，伴心率减慢或传导阻滞更适宜。,2.,多巴胺类引起死亡率高，不作常规用药。,3.,多巴胺、异布帕明,激动,D,1,、,D,2,、,、,受体。,多巴酚丁胺,主要激动心脏,1,受体。,（二）磷酸二酯酶抑制药,(PDEI),phosphodiesterase inhibitor,抑制,PDE,，明显提高细胞内,cAMP,的含量,增加心肌收缩力，扩张动、静脉。,作用强、持久，无耐药现象出现。,长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致 死性心律失常、增加病死率等而,不宜长期给药。,4,.,临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静脉给药。,5.,药物,米力农、氨力农、依诺昔酮。,维司力农、匹莫苯：抑制,PDE,，并有钙增敏作用，为开发正性肌力药物的新方向。,第八节 钙通道拮抗药,用于继发于冠心病、高血压以及舒张功能障碍的心衰（不作为一线药物）,短效钙拮抗药,如硝苯地平等,可使,CHF,恶化，增加,CHF,者的病死率，不适于,CHF,的治疗,长效钙拮抗药氨氯地平、非洛地平舒张血管缓慢而持久，治疗,CHF,时较少引起心率加快，且可逆转心肌肥厚。正在试用阶段。,习题,1.,治疗慢性心功能不全的药物有几类？主要代表药是什么？,2.,血管紧张素转化酶抑制药在治疗慢性心功能不全中的应用,机制如何？,3.,简述强心苷正性肌力作用的机理。,4