医用有机化学第九章

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第9章 羧酸及其衍生物,羧酸(carboxylic acid)是分子中含有羧基(carboxyl) 并且具有酸性的一类有机化合物。,结构通式：,羧酸,1.羧酸的分类,根据分子中羧基相,连的烃基种类不同,脂肪酸,脂环酸,芳香酸,按,照烃基饱和程度不,同,饱和酸,不饱和酸,依据羧酸分子中羧基数目不同,一元酸,二元酸,多元酸,2.羧酸的命名,2.1 俗名：根据来源命名。,C,17,H,35,COOH,硬脂酸CH,3,(CH,2,),7,CH=CH(CH,2,),7,COOH,油酸,2.2 系统命名,以羧酸为母体，从羧基端开始编号，编号用阿拉伯数字或用希腊字母,规则类似于醛。,CH,3,CH=CHCOOH,2-丁烯酸,4-羟基-2-已烯酸,HOOCCH,2,CH=CHCH,2,COOH,3-己烯二酸,含脂环和芳环的羧酸命名时，以脂环和芳环做取代基，脂肪酸做母体。,2-萘乙酸,3-环已基丁酸,脂类中的脂肪酸在系统命名时的三种编码体系：,CH,3,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,COOH,编码体系 9 8 7 6 5 4 3 2 1,编码体系 1 2 3 4 5 6 7 8 9,希腊字母 ,脂肪酸系统名称的简写符号书写：,软脂酸的简写符号16:0。,CH,3,(CH,2,),4,(CH=CHCH,2,),2,(CH,2,),6,COOH,亚油酸系统名9,12-十八碳二烯酸,9，12,-十八碳二烯酸,18:2,9，12,6,9,-十八碳二烯酸,18:2,6,9,3.羧酸的结构,3.1特点：羧羟基氧原子上的p电子对与羧羰基的键形成,p-共轭体系,。,3.2,羧基中p-,共轭形成后的特性：,（1）键长平均化。,（2）羰基性质不典型，不利于羰基的亲核加成反应。,（3）氧氢键极性增强，表现出明显的酸性。,4.羧酸的化学性质,O-H键的酸性,羟基被取代的反应,脱羧反应,-H的取代反应,4.1,羧酸的酸性与成盐,羧酸在水溶液中离解出质子而呈酸性，可与碱作用生成盐。,饱和一元羧酸的酸性比无机强酸的酸性弱，但比碳酸和苯酚的酸性强。,无机强酸 一元羧酸 碳酸 苯酚,pKa 13 3.55 6.38 10,酸性： RCOOH H,2,CO,3,ArOH,羧酸的酸性与成盐用途,分离鉴别羧酸与酚,增加药物的水溶性，提高药效。,影,响,脂,肪,酸,酸,性,因,素,电子效应,埸效应,空间位阻,电子效应：,凡是能使羧基电子云密度降低的基团，羧基氧氢键的极性增加，酸性增大。反之，亦然。,当A为吸电子基团 酸性增强,当D为推电子基团 酸性减弱,下面的酸性强弱的排列次序：,H,COOH,Ar,COOH,C,2,H,5,COOH,C,3,H,7,COOH,CH,2,F,COOHCH,2,Cl,COOHCH,2,Br,COOH,CH,3,CH,2,C(,Cl,)HCOOHCH,3,C(,Cl,)HCH,2,COOH ,Cl,CH,2,CH,2,CH,2,COOH,二元羧酸的酸性与二个羧基的相对距离有关：草酸丙二酸丁二酸,4.2 羧酸衍生物的生成,羧基上的,羟基,被其他原子或基团取代后产生的化合物,，称羧酸衍生物,。,1. 酰卤的生成,羧酸与,PX,3,、,PX,5,（XCl、Br）、SOCl,2,反应生成酰卤。例如：,氯化亚砜,卤代剂的选择,理由 ：副产物,SO,2,和,HCl,是气体易于挥发，而过量的低沸点,SOCl,2,可通过蒸馏除去，所得的酰卤较纯。,最常用的卤代剂,制备分子量小的酰卤,制备分子量大的酰卤,三卤化磷作卤代剂,理由：反应中生成的酰卤沸点低可随时蒸出。,五卤化磷作卤代剂,理由：分子量大的酰卤沸点高，反应后容易把三卤氧磷蒸馏出来。,2、形成酸酐的反应,羧酸在脱水剂作用下或加热，羧基间失水生成酸酐。常用脱水剂为五氧化二磷、乙酰氯、乙酸酐。,混合酸酐可用酰卤和无水羧酸盐共热的方法制备。,可以制备混酐或制取单酐。,3、酯化反应,羧酸与醇生成酯的反应称为酯化反应（esterification ）。,反应特点：,反应速度慢,常需加入催化剂：,H,2,SO,4,、磷酸和苯磺酸。,反应机理为：,伯醇或仲醇与羧酸进行酯化时，羧基提供羟基，醇提供氢：,酸催化的酯化反应机理如下：,叔醇与羧酸酯化时，则羧基提供氢，醇提供羟基：,酸催化反应的反应机理如下：,醇：CH,3,OH 1,0,2,0,3,0,酸：HCOOHCH,3,COOHRCH,2,COOH R,2,CHCOOH R,3,CCOOH,影响,酯化,反应,速度,的因,素,酸或醇的烃基体积小、数目少，速度快,原因是反应中间体是正四面体结构，空间位阻越大的，反应速度越慢。,4、 酰胺的生成,羧酸与氨或胺反应生成羧酸的铵盐。然后将铵盐加热失水而得酰胺。,酰胺类化合物含有酰胺键：,4.3,脱羧反应,羧酸分子脱去羧基放出二氧化碳的反应称为脱羧反应（decarboxylation ）。,脂肪羧酸的钠盐及芳香酸的钠盐与碱石灰（NaOH+CaO）共热脱羧。,硝基、卤素、氰基、羰基和羧基与羧酸的-碳相连易脱羧。,芳香羧酸较脂肪羧酸容易脱羧。,原因是苯基是一个吸电子基团有利于碳碳键断裂脱羧。,4.4,羧酸还原反应,氢化铝锂（LiAlH,4,）把羧基中的羰基还原成伯醇。氢化铝锂是一种选择性还原剂，对双键、叁键不产生影响。,4.,5,脂肪酸,-H的卤代反应,羧酸的,-H卤代反应需在少量红磷催化下才能顺利进行，并且,-H的卤代可分步取代。,。,通过,-卤代酸可合成,-羟基酸、,-氨基酸、丙烯酸等多种,-取代酸,4. 6二元羧酸受热时的特殊反应,不同的二元羧酸受热可发生脱水或脱羧反应，得到不同的产物。,1、23个碳的二元酸受热时，脱羧生成少一个碳的羧酸。,2、,4,5个碳的二元酸受热时，分子内脱水生成稳定的五元环或六元环的环酐,3、 6,7个碳的二元酸,受热时，分子内脱羧又脱水，生成少一个碳的环酮。,4、含7个碳原子以上的直链二元羧酸，受热发生分子间脱水反应，生成链状高分子聚酸酐。,羧酸衍生物,羧酸分子中羧基上的羟基被其它原子或基团取代后生成的化合物，称羧酸衍生物（derivatives of carboxylic acid）。,p-,共轭体系,酰卤中的C-Cl键易断裂，化学性质活泼。,酰胺中C-N键具有部分双键的性质，化学性质较稳定。,酸酐和酯的化学活泼性介于酰氯和酰胺之间。,1、羧酸衍生物的结构,2.羧酸衍生物的命名,2.1 酰基的命名,酰基的命名是将相应羧酸的“酸”字改为“酰基”即可。,乙酸 乙酰基 丙烯酸 丙烯酰基,苯甲酸 苯甲酰基 苯磺酸 苯磺酰基,2.2 酰卤的命名,酰卤称“某酰卤”,乙酰氯 苯甲酰溴 丙烯酰氯,2.3 酸酐命名,单酐：相同的羧酸所生成的,混酐：不同的羧酸所生成的,酸酐命名,单酐：,羧酸名称+酐,混酐： 简单羧酸名称+复杂羧酸名称+酐,乙酸酐 乙丙酐,丁二酸酐 邻苯二甲酸酐,2.4 酯的命名,羧酸名称+醇名称+酯，通常醇字省略,甲酸乙酯 乙酸苯酯 苯甲酸甲酯,多元醇的酯称为“某醇某酸酯”。二元羧酸与一元醇可形成酸性酯和中性酯。,乙二醇二乙酸酯,乙二酸氢乙酯 乙二酸二乙酯,（酸性酯） （中性酯）,-戊内酯,2.5 酰胺的命名,氮原子与酰基直接连接而成的化合物称为酰胺,乙酰胺 二乙酰胺 三乙酰胺 （伯酰胺） （仲酰胺） （叔酰胺）,酰胺称“某酰胺”。当酰胺氮上有取代基时，用 N表示取代基连在氮原子上。,苯甲酰胺 乙酰苯胺,N，N,-二甲基甲酰胺,N,-甲基-,N,-乙基苯甲酰胺,-戊内酰胺,二元羧酸的二个酰基与NH基或取代的NH基相连接的环状化合物叫做酰亚胺，命名时称为“某酰亚胺”。,邻苯二甲酰亚胺 丁二酰亚胺,3、羧酸衍生物的化学性质,羧酸衍生物分子中的羰基容易与亲核试剂（水、醇、氨）发生水解、醇解和氨解反应.,这些反应都是亲核取代反应，由于酰基所连的离去基团不同，因此反应活性各有差异。,3.1 水解(hydrolysis ),酰卤、酸酐、酯和酰胺均能水解生成相应的羧酸。,水解反应的活性次序是：,酰卤 酸酐 酯 酰胺,酯碱性水解产物可与碱作用生成羧酸钠盐而使水解完全。,酯的碱性水解反应也称为皂化反应(saponification )。,3.2 醇解(alcoholysis ),酰卤、酸酐、酯、酰胺和醇反应生成相应的酯。,用途：用于制备不能直接由酯化反应合成的酯。,例如：,酯的醇解生成了新酯和新醇，故此反应又称酯交换反应。,在有机合成中，常用低级醇的酯通过酯交换反应来制备高级醇的酯。,3.3 氨解(aminolysis ),酰卤、酸酐、酯和酰胺与氨（或胺）作用，生成酰胺。一般酰氨的氨解（胺解）比较困难。胺反应物的碱性应比离去氨基的碱性强，并需胺过量。,有机分子中引入酰基的反应又称为酰化反应(acylation) 或酰基转移反应。,能提供酰基的化合物称为酰化剂(acidylating agent )。,酰卤和酸酐是常用的酰化剂。,酰化在药物合成,中的应用,增加药物的脂溶性，以改善体内吸收，延长疗效,药物的羟基或氨基被酰化后不易代谢失活，药物的稳定增加，作用时间,延长,引入酰基后可降低药物的毒性，减少药物的副作用,3.4 羧酸衍生物亲核取代反应机理,加成消去机理完成取代反应的，反应分二步进行。,羧,酸,衍,生,物,亲,核,试,剂,四面体中间体,加成：羰基正电性较强，且形成的四面体中间体的空间位阻小，则有利于亲核加成反应；,加成消去反应历程，加成和消去这两步对反应速度的影响。,消去：离去基团的碱性越小，基团越易离去，则有利于消去的进行。,离去基团的碱性由强至弱的次序是：NH,2,-, RO,-, RCOO,-, Cl,-,，,离去能力是Cl,-, RCOO,-, RO,-, NH,2,-,。,羧酸衍生物发生亲核取代反应的活性次序是：酰卤 酸酐 酯 酰胺。,3.5 Claisen酯缩合反应,含有,-H的酯在醇钠的作用下可与另一分子酯失去一分子醇，生成,-酮酸酯的反应，称为Claisen酯缩合反应。例如：,反应的机理：,交叉Claisen酯缩合反应。,含,-H的酯与无,-H且羰基比较活泼的酯（甲酸酯、草酸酯、碳酸酯、苯甲酸酯）进行的酯缩合反应称之。,3.6 羧酸衍生物的还原反应,羧酸衍生物被还原成伯醇或酰胺用氢化铝锂化学还原剂还原。碳碳双键可不受影响。,酰卤还原成醛 用降低了活性的钯催化剂（Pd/BaSO,4,）。醛的制备方法之一。,酯还原成伯醇 用钠/醇还原剂，碳碳双键或叁键不受影响，可用此法制备伯醇。,酯还原成醇用铜铬氧化物（CuO.CuCrO,4,）作催化剂加氢，双键可同时被还原，但苯不受影响，这个反应大量应用于催化氢解植物油和脂肪以制取长链脂肪醇。,酰胺的特性,1,、酸碱性,酰胺是中性化合物。,原因：p-,共轭体系使氮原子上的电子云密度下降，接受质子的能力减弱，碱性减弱，因此仅是在强酸强碱条件下显示出弱碱弱酸性。,酰亚胺具有酸性。,原因：氮原子连接两个酰基，氮上电子云密度极大降低，使N-H键极性加大，而呈现明显的酸性。,酰亚胺能与氢氧化钠（氢氧化钾）水溶液生成盐。,pKa=9.6,pKa=9.6,pKa=9.6,pKa=7.4,2、与亚硝酸反应,具有氨基的化合物都可与亚硝酸反应，氨基被羟基取代，并放出氮气。,3、Hofmann降解反应,氮上未取代的酰胺在碱性溶液中与卤素作用，失去羰基而生成少一个碳原子的伯胺反应称Hofmann降解反应。,Hofmann降解反应常用来制备伯胺，此法产率高，所得产品也较纯。,碳酸衍生物,碳酸可看成是羟基甲酸，与羧酸相似，碳酸可形成酰卤、酯和酰胺等碳酸衍生物。,1、碳酰氯,碳酰氯俗称光气，目前工业上是由一氧化碳和氯气通过活性碳制备。,光气是有毒，能引起窒息，使用时应注意安全。光气具有酰氯的典型化学性质，容易发生水解解、醇解和氨解。,2、碳酰胺,碳酰胺又称尿素(urea ),或脲(carbamide )，,是碳酸的二酰胺。,尿素具有酰胺结构，故具有酰胺的一般化学性质，但因二个氨基与同一个羰基相连，它们相互影响的结果，也具有一些特殊性质。,2.1 弱碱性,尿素具有弱碱性只能与强酸作用生成盐。,硝酸脲白色沉淀,2. 2 水解,尿素在酸、碱或尿素酶的催化下水解，生成二氧化碳、氨或铵。,2.3 与亚硝酸反应,尿素与亚硝酸反应，氨基被羟基取代，定量放出氮气，同时生成二氧化碳和水。,2.4 缩二脲的生成及缩二脲反应,将固体尿素加热至150160时，两分子的尿素之间失去一分子氨，生成缩二脲(biruet )，此反应称缩二脲生成反应。,在缩二脲碱性溶液中加入微量硫酸铜即显紫红色或紫色，这种颜色反应称缩二脲反应。缩二脲反应可用于鉴别多肽和蛋白质。,缩二脲,3、巴比妥类药物,巴比妥酸又称丙二酰脲，可由尿素与丙二酰氯或丙二酸二乙酯在乙醇钠的催化下进行缩合反应制备。,丙二酰脲在水溶液中存在酮式烯醇式互变异构平衡,烯醇式（pKa=3.98）显示出比乙酸（pKa=4.76）还强的酸性，故称为巴比妥酸。,巴比妥酸本身无镇静催眠作用，当它的五位亚甲基上的两个氢被烃基取代后才呈现镇静催眠的生理活性，这些巴比妥酸的衍生物总称为巴比妥类药物。,巴比妥：,苯巴比妥：,