药物毒理学总论

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第一章 总论,掌握：药物毒理学的性质与任务。,熟悉：药物毒性的类别。,了解：药物毒性作用的机制。,学习要求,一、药物毒理学的发展史,（一）古代药物毒理学,（二）近代药物毒理学,（三）现代药物毒理学,（一）古代药物毒理学,观察并记录,雏形,（二）近代药物毒理学,著名的瑞士毒理学家,Paracelsus,西班牙医生,Orfila,实验生理学家,Magendie,1934,年我国的要理学家陈克恢,（三）现代药物毒理学,20,世纪,50,年代,7080,年代,1975,年管理毒理学应运而生,二、药物毒理学的性质与任务,（一）药物毒理学的定义,（二）药物毒理学的研究内容,（一）药物毒理学的定义,药物毒理学（,drug tox,i,cology)：,是研究药物对生命有机体有害作用的科学。,研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科学。包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。,有毒,（,toxic),：,毒性,（,toxicity)：,靶部位,（,target site),：,靶组织,（,target,tissue,）：,靶器官,（,target organ),：,直接的毒性作用：,间接的毒性作用：,有关定义,三、药物毒理学研究的领域和任务,1,、描述性毒理学,考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。,2,、机制毒理学,通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。,3,、应用毒理学,法医毒理学,临床毒理学,环境毒理学,职业毒理学,药物毒理学的基本目的：,认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；,以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。,药物毒理学的任务：,包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。,四、药物毒性作用类别,毒物,（人工制造的）,与毒素,（天然产生的）,分类方法：,靶器官,（肝,肾,造血系统）,用途,（药物,化妆品,溶剂,食品添加剂）,来源,（动物,植物）,毒性作用,（致癌,致畸,致突变）,作用机制,（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）,量反应,量效关系：,药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。,量反应：,毒性效应的强弱呈连续增减的量变，称为量反应。例：,心率快慢等。,S,型曲线：,药物浓度对数浓度,(,横,),和毒性效应,(,纵,),作图；,中段斜率陡毒性效应剧烈；,中段斜率平坦毒性效应缓和；,质反应,质反应：,毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。,毒性效应的强弱以阳性率表示；,S,型曲线：,对数剂量或浓度(横)和累加阳性率(纵)作图；可以看出半数效应浓度或剂量,。,半数有效量（,median effective dose,ED,50,）：,能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。,半数致死量（,median effective dose,LD,50,）,：,能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。,治疗指数：,TI=LD,50,/ED,50,ED,50,（,median effective dose）:,LD,50,（,median lethal dose,）,:,药物实验动物的,LD,50,和,ED,50,的比值称为治疗指数（,therapeutic index,TI），,用以表示药物的安全性。,有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以,TI,评价药物的安全性并不可靠。,安全范围（,margin of safety）：ED99LD1（,或,ED95LD5）,之间的距离。值越大越安全。,安全范围,六、药物毒性作用类别,药物不良反应,（,adverse reaction)：,凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为,药物不良反应,。,包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；,毒性作用,:,是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。,在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。,变态反应和特异质反应也归属于,药物毒性作用。,药源性疾病:,drug induced disease,少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。,如：庆达霉素引起的神经性耳聋，,肼屈嗪引起的红斑狼疮。,药物毒性作用类别,药物不良反应,副反应,后遗效应,停药反应,毒性反应,变态反应,特异质反应,毒性作用,致癌性,致畸性,致突变性,药源性疾病,药物不良反应,（,ADR,）,：,（,adverse drug reactions,简称,ADR,）,；,凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为,药物不良反应,。,不良反应,/,副作用,/,毒性反应/毒性作用,一种药物常有多种作用，,在正常剂量情况下,出现与用药目的无关的反应称为副作用（,side effect,）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。,副作用,毒性反应,：,在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。,药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。,毒性,作用：,包括,毒性反应,和其他几种反应。,在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。,例：利福平,一般是可以预知的，是应该避免的。,（一）毒性反应(,toxic reaction),从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用包括以下几种：,毒性作用,急性毒性损害：循环、呼吸及神经,慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌,新药临床前评价的作用：,急性毒性试验：治疗指数、,对机体的可能损害；,慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、,损害可逆性。,治疗指数小的几类药物：,洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（,b,受体阻断剂）,（二）变态反应(,allergic reaction),机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。也称过敏反应(,hypersensitive reaction)。,特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。,反应：,皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。,过敏物质：,药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。,皮肤过敏试验：,有作用，但有局限。询问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。,新药临床研究,可以发现一些有,变态反应,的药物，但由于种属差别，有局限性。,常选,豚鼠,作实验动物。,（三）,特异质反应（,idiosyncrasy）,用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。,特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。,抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。,（四）致癌性（,carcinogenesis,）,属于长期用药产生的毒性：,遗传毒性致癌物,非遗传毒性致癌物,致癌,可以是迟发效应：,己烯雌酚,胚胎,20-30,年,阴道癌,参见第,21,页 图,1-4,已被列入致癌物或能致癌物的有：,乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、,右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、,已有致癌报道：,利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。,（五）生殖毒性和发育毒性,(,reproductive and developmental toxicity）,生殖毒性：,针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。,发育毒性：,关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。,多代生殖毒性评价：,涉及药物对子代生殖系统的影响。,（六）致突变与遗传毒性,(,mutagenesis and genetic toxicity),药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）。,染色体畸变（数目及形态）；,遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）,突变的后果,损害细胞排除。,DNA,损害,血液系统疾病、,癌变（致癌毒性）,畸变,（致畸毒性）,损害细胞成活。,速发性毒性作用：,治疗过程中，给药后不久出现的。,迟发性毒性作用：,给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。,可逆性毒性效应：,停药或减量后可以逐渐减轻消失。,不可逆性毒性效应：,一旦出现，就不可逆转。,局部毒性作用：,全身毒性作用：,