再谈抗血小板药物的胃肠道副作

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,再谈抗血小板药物的胃肠道副作用,广西医科大学第一附属医院,伍伟锋,(GWICC 2009.10),一、临床常用的抗血小板药物,血小板活化的途径,与,抗血小板药物,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TxA,2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,抵克力得,氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,摄取,在美国，约,36%,成年人（超过,50,百万）常规服用阿司匹林预防心血管疾病，处方剂量为,81 mg/d,或,325 mg/d,（,http,accessed July 2,2009),二、常见胃肠道副作用及其机制,阿司匹林的常见胃肠道反应,烧心；,上腹部疼痛与不适；,食管、胃及十二指肠糜烂和溃疡；,严重者导致上消化道出血或穿孔甚至死亡；,其中以出血最为常见。,胃肠道刺激症状是阿司匹林最常见的不良反应,Am J Cardiol.2002 Oct 1;90(7):760-2.,发生率(%),颅内出血,消化道出,血,消化不良/,恶心/呕吐,腹泻,皮疹,中性粒细胞减少症,阿司匹林325,mg,氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道不良反应风险相似,基于医院的病例对照研究：共收集,2001-2004,年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例,2777,例，对照病例,5532,例。,Gut 2006,55(12):1731-8,UGIB*,的调整后相对危险比,非,ASA,的,NSAIDs,氯吡格雷,100mg/d ASA,抗凝药物,5.3,2.8,2.8,2.7,*,UGIB,：上消化道出血,阿司匹林的不良反应机理,抑制,PGE2,合成,粘膜供血,粘液合成,碳酸氢盐合成,胃粘膜保护作用,胃粘膜受损,在胃粘膜堆积,直接毒性作用,阿司匹林缓慢释放,非竞争性抑制,ADP,受体,血小板聚集,促血管生成因子合成,血小板源性生成因子释放,血管内皮生长因子合成,新生血管形成,胃肠粘膜损伤修复受阻,其他因素：,如幽门螺旋杆菌感染,消化道溃疡加剧、出血,J Am Coll Cardiol 2008,52:1502-1517,氯吡格雷不良反应机理,三、胃肠道副反应发生率及其影响因素,发生率,英国的调查数据表明：,40-79,岁未服用阿司匹林的人群胃肠道症状及无并发症的溃疡发生率为,1.03/1000,患者年,(95%CI:0.971.08),，而服用阿司匹林者为,2.9/1000,患者年,(95%CI:2.33.6),；,正在服用阿司匹林者上消化道出血和穿孔的,RR,至少为,2.0(95%CI:1.72.3);,25-50%,的患者可出现消化不良症状，有症状的胃十二指肠溃疡约,4-8%,症状并不是胃肠道损害的良好预测因素，,48%,服用阿司匹林患者有内镜下出现可视性病变而无症状,Am J Epidemiol 2004;159:2331.,BMC Clin Pharmacol 2001;1:1,.,在上消化道出血的患者中，因阿司匹林诱发的出血占,25%,Journal of Hospital Medicine 2009;4:E6E10.,与安慰剂比较，阿司匹林（无论是,75-162.5mg,还是,162.5-325mg,），均增加胃肠道大出血的风险，消化道大出血的绝对风险增加,0.12%/,年,The American Journal of Medicine(2006)119,624-638,年发生率,(,消化道出血,),Aliment Pharmacol Ther 2006 24,897908,影响胃肠道反应因素,量效关系,75mg/d,阿司匹林出血性溃疡的优势比为,2.3(95%CI,1.2-4.4),而,300 mg/d,阿司匹林出血性溃疡的优势比将增加至,3.9(95%CI,2.5-6.3),Womens Health Study,研究中，与安慰剂比较，阿司匹林,100mg,隔日一次胃肠道出血风险也增加，,RR(relative risk)1.32,，,95%CI,1.16-1.1.5,p200mg/d,阿司匹林联用时出血风险显著高于氯吡格雷与,100 mg,阿司匹林联用时的出血风险,(4.9%,比,3%,）,P=.0009,N Engl J Med 2001;345:494502 Circulation 2003;108(14):16827.,.,Go AS.The ACTIVE pursuit of stroke prevention,in patients with atrial fibrillation.N Engl J,Med,2009,360(20):2127-2129,受体阻滞剂对阿司匹林胃肠道副作用的影响,近来研究发现，,受体阻滞剂是增加阿司匹林糜烂或溃疡性损害的独立危险因素，服用,受体阻滞剂的患者出现上述黏膜损伤的危险增加，,226,名服用,受体阻滞剂的患者中,54,名,(239%),出现糜烂或溃疡性黏膜损害，而,178,未服用,受体阻滞剂者,24,名,(135%),出现糜烂或溃疡性黏膜损害,，,OR 257,143,到,462;p=00017,Lancet,2009;374:11925,四、胃肠道副作用的防治,防治阿司匹林所致黏膜损伤的策略,33,项随机对照研究表明，对,NSAID,类药物,(,包括阿司匹林,),所致的胃肠道不良反应有,H2,受体拮抗剂,质子泵抑制剂（,PPI,）,Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD002296,ACCF/ACG/AHA2008,ACCF/ACG/AHA2008,推荐下列患者加用,PPI,以减少胃肠出血危险,胃肠道出血病史的患者,溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）,双联抗血小板治疗的患者,同时应用华法林等抗凝药物的患者,有一项以上危险因素,消化不良或有胃食管反流症状,年龄超过,60,岁,使用皮质激素,ACCF/ACG/AHA2008,不推荐为降低复发性溃疡出血风险而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果次于阿司匹林加质子泵抑制剂,氯吡格雷替代阿司匹林的安全性低于阿司匹林,+,埃索美拉唑,(,N Engl J Med 2005,352(3):238-244),氯吡格雷组复发溃疡出血发生率,(,8.6%,),较阿司匹林,+PPI,组,(,0.7%,),明显升高,氯吡格雷,+PPI,问题,2009.5SCAI,回顾性队列研（,n=16690,），冠脉支架后随访至少,1,年主要缺血事件发生率。氯吡格雷,+PPI,显著增加主要心血管事件发生率,氯吡格雷与,PPI,竞争肝脏,P450,代谢影响氯吡格雷的转化而增加心血管不良事件,H2,受体拮抗剂,FAMOUS,试验：,(Famotidine for the Prevention of Peptic Ulcers in Users of Low-dose Aspirin,）,结论：法莫替丁可作为长期服用阿司匹林者,PPI,的有效替代物,Lancet,2009;374:11925,结果,Primary endoscopic endpoints at 12 weeks,Peptic ulcers.Compared with placebo,patients taking famotidine had signifi cantly fewer cases of gastric(*p=00002),or duodenal ulcers(p=00045)measuring 3 mm or more in diameter,Grades of erosiveoesophagitis.There were fewer cases of erosive oesophagitis and more patients with grade 0 or normal oesophagus(p00001)in the famotidine group than in the placebo group,谢谢！,