抑郁症的病理生理学靶点

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,抑郁症的病理生理学靶点,苏州大学附属广济医院,杨小男教授,抑郁症的病理生理学靶点及其治疗,抑郁症：倾向于看作一种综合征（非孤立疾病）。,病因不明,主要症状情绪低落、兴趣丧失、乐趣丧失等,患病率高,致残率高,死亡率高,内容,抑郁症的病理生理学靶点,抗抑郁药联合增效剂治疗抑郁症研究,(,略）,人类大脑的内环境是动态的、相对稳定的。,受外界物理、化学刺激影响,受生物遗传、自身疾病影响,受应激因素影响,大脑内环境不再稳定,失去健康（躯体不适、躯体疾病、,精神障碍,）,抑郁障碍理论假说,抑郁症病理生理学靶点,抑郁症的病理生理学靶点,与抑郁症有关的各种病理学因素：,单胺假说,神经递质受体假说,神经营养因子假说,下丘脑,-,垂体,-,肾上腺（,HAP,）轴失调,氧化应激,细胞因子假说,NO,通路,神经变性假说或犬尿氨酸通路,1.,单胺假说,抑郁症的主要症状可归因于大脑内单胺能神经递质,NE,、,5-HT,和或,DA,的功能性缺乏，而躁狂是由于大脑内关键突触中单胺的功能性过量所导致的（,Schildkraut,，,1967,，,1973,；,Vawter,等，,2000,）。,依据：,1.,降压药利血平可引起突触前储存的,NE,、,5-HT,、,DA,的耗竭，导致与抑郁症类似的综合征。（,Ansorge,等,2007,认为可产生促抑郁作用）；,2.,抗结核药异烟肼治疗的某些患者，观察到欣快感和极度活跃的行为。该药通过抑制单胺氧化酶，升高脑内,NE,和,5-HT,；,3.,抑郁症个体脑脊液中，单胺代谢产物的水平低下。,单胺假说,NE,、,DA,、,5-HT,能神经元起源于到脑并可投射到大多数脑区，对许多行为症状负责。,警觉,认知功能,心境,情绪,焦虑,易激惹,动机,快感,欲望,性,食欲,攻击,冲动,5-,HT,NE,DA,抑郁症或躁狂状态的异常功能和行为后果可能源自神经递质的合成、储存或释放的变化，及其受体的敏感性或亚细胞信使功能的紊乱（,BONDY,，,2002,）,2.,神经递质受体假说,与单胺缺乏一致，受体功能的变化也可引起神经传递的异常，即神经递质与受体间的耦合发生变化，或下游的信号传导级联发生变化。,神经递质的浓度可导致受体蛋白质出现代偿性的下调或上调。,神经递质受体假说,研究兴趣已从仅仅测定受体数量或亲和性转移到信号传导级联。开始关注,AC-cAMP,通路。,SSRIs,通过增加,AC,活性和,CREB,的表达，上调,AC-cAMP,通路（,1998,）。,5-HT1A/1B,受体通过耦合抑制性,G,蛋白，抑制,AC,，,5-HT7,受体通过耦合兴奋性,G,蛋白，激活,AC,（,2006,）。,单胺假说,（扩展的,单,胺缺乏假说）,3.,神经营养因子假说,神经可塑性或重塑的功能障碍在抑郁症发病机制中扮演了十分重要的角色（,Kiss,，,2008,）,证实应激和抑郁症可导致海马的总体积缩小和边缘系统的细胞凋亡。（,2007,）,提出抑郁症细胞死亡机制包括：,神经营养机制受损、,糖皮质激素和兴奋性神经递质水平的升高、神经胶质细胞的改变和继发性抑郁发生。（,2007,，,2008,）,神经营养因子假说,海马受损对应抑郁症的一个机制是：由神经营养因子和相关信号传导级联的丧失所致。,已经证实传统的抗抑郁药物治疗可增加成年海马的神经发生（,2003,）。,抑郁症患者的海马中，,BDNF,（脑源性神经营养因子）是降低的（,2003,）。,动物实验证据支持,BDNF,在动物的抗抑郁行为作用中的功能。,神经营养因子假说,BDNF,多态性,改变其活性依赖性的释放,(2009),。,BDNF,在,其他脑区,中的作用可产生不同的行为结果。,在大脑的奖励环路中，,BDNF,增加，可能有促抑郁作用（,2006,）。,神经营养因子假说,BDNF,灌注到腹侧被盖区（,VTA,）中，可产生抑郁样作用（,2003,）。,长期的社会挫败应激可促发,VTA,及伏膈核靶点中,BDNF,蛋白水平增加，选择性地从,VTA,敲除,BDNF,可促进对应激的适应力（,2006,，,2007,）。,神经营养因子假说,因此：,BDNF,或其,TrkB,受体的广泛耗竭不会影响抑郁样行为（,2003,，,2007,）。已经证实调节,BDNF,或其,TrkB,活性不产生临床效果,2007,，,2008,）。,4.HPA,轴失调,HPA,轴失调,CRH/CRF,中枢作用：包括心血管调节，呼吸、食欲的控制，应激相关的行为和情感，脑血流量的调节，应激所致的痛觉缺失（,2003,），下丘脑,PVN,中的,CRH/CRF,神经元可共同表达精氨酸加压素。,HPA,轴失调,皮质醇通过,2,种类型的受体（盐皮质激素受体、糖皮质激素受体,GR,）作用于多个器官和脑区（,1985,）。在海马、杏仁核、前额皮层发现了,GRs,。,高水平糖皮质激素通过激活,GRs,，减少海马齿状回中的神经发生（,2008,），导致海马顶树突缩小（,2007,），引起,海马神经元死亡,（,2008,），也,增加了神经元对不同毒素的易感性,，如活性氧（,1997,）、兴奋性毒素（,1992,），使抑郁症患者海马体积缩小。,HPA,轴失调,报道米氮平降低抑郁症患者血浆皮质醇水平，从而影响,HPA,轴的活性（,2009,）。,健康受试者，皮质醇和,ACTH,的分泌，可被瑞波西汀急性激活，可被米氮平抑制。,长期使用西酞普兰可时间依赖性地降低皮质醇和,ACTH,的反应性。,5.,细胞因子假说,研究证实：抑郁症患者有明显高的,TH1,型,促炎细胞因子,（,TNF-,，,IL-2,，,IL-6,），更少的,TH2,、,TH3,型,抗炎细胞因子,IL-4,和,TGF-,1,（,2007,）。,有自杀企图的抑郁症患者的血浆中,IL-6,、,TNF-,的浓度升高，而,IL-2,浓度下降。对,SSRIs,有抵抗的抑郁症患者产生明显的更多的促炎细胞因子（,2007,）。,细胞因子假说,6.,一氧化氮通路,L-,精氨酸在一氧化氮合成酶（,NOS,）的作用下，合成,NO,，,NO,参与神经传递、突触的可塑性、学习、痛觉、攻击和抑郁症（,2002,）。,NOS,有,3,种类型：脑,NOS,（,nNOS),、免疫型（,iNOS),、内皮型（,eNOS,）。,证实海马内,NO,水平降低可产生抗抑郁样作用（,2006,）。,人体海马包含了高密度,NMDA,受体和表达,nNOS,的神经元（,2008,）。,一氧化氮通路,一氧化氮,NO,L-,精氨酸,可溶性鸟苷酸环化酶,sGC,磷酸二酯酶,PDE,磷酸尿苷,GMP,抑郁症,cGMP,三磷酸尿苷,GTP,nNO,合成酶,NMDA,受体,谷氨酸,NMDA,：,N-,甲基,-D-,天冬氨酸,激活,激活,激活,一氧化氮通路,报道提出,NMDA-NO,通路存在，可能参与抑郁症发病机制。,临床发现口服,氯胺酮,可用于治疗重性抑郁症，有望成为一个安全、有效、性价比高、快速治疗抑郁、焦虑人群的药物（,Irwin,等，,2010,）。,美金刚、拉莫三嗪等视作,NMDA,受体拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂已入,2,期试验。,7.,氧化应激,8.,神经变性假说或犬尿氨酸通路,抑郁症病理生理学机制,脑内单胺能神经传递减弱（如,5-HT,、,NE,、,DA,）,神经递质受体功能降低（如,AC-cAMP,通路）,促炎细胞因子（如,IL-1,、,IL-6,、,TNF-,）增加,HPA,轴皮质醇失调,神经营养因子减少（如,BDNF,）,抑郁症,氧化应激（如,ROS,的产生、,LPO,）,一氧化氮（如,L-,精氨酸,-NO-cGMP,通路）,神经变性（如犬尿烯酸、喹啉酸失衡）,抗抑郁治疗,抑郁症发病机制的复杂性，导致了目前抗抑郁药物治疗效果的有限性。,临床实践中，试图通过选择多种方法治疗抑郁症，希望获得更好的抗抑郁效果。,