艾朗唑来膦酸在恶性肿瘤骨转移的进展

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,恶性肿瘤骨转移双膦酸盐治疗进展,1,恶性肿瘤骨转移很常见,溶骨型骨转移更多,成骨型骨转移更多,REFERENCE1-4,1. Ferlay J, et al.,IARC Globocan 2002,. http:/www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE.,Cancer Treat Rev,. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE.,Cancer,. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al.,Int J Oncol.,2001;19(2):379-382.,2,恶性肿瘤骨转移患者发生各种,SREs,风险,3,骨相关事件导致严重后果,1. Gainor BJ, et al.,Clin Orthop Relat Res,. 1983; 2. Jacofsky et al.,J Orthop Trauma,. 2004; 3. Saad F, et al. Presented at: ECCO; October 30-November 3, 2005; Paris, France. Abstract 1265.; 4. Smith JA, et al.,Urology.,1999; 5. Coleman RE.,Cancer,. 1997; 6. Abrahm JL.,J Support Oncol,. 2004.,骨转移如果不经治疗，SRE将严重威胁肿瘤患者,n = 250,患者, %,46%,22%,34%,5%,4%,随机对照试验中安慰剂组21个月的结果,Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.,5,恶性肿瘤,骨转移的,治疗目标,双膦酸盐（BP）在肿瘤骨转移治疗中的地位,8,双膦酸盐治疗肺癌骨转移,双膦酸盐治疗肺癌骨转移的研究,1. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621; 2. Piga A, et al. J Exp Clin Cancer Res. 1998;17(2):213-217; 3. Kiagia M, et al. Anticancer Res. 2006;26(4B):3133-3136; 4. Kritikos K, et al. J Clin Oncol. 2005;23(16 suppl):798s. Abstract 8283; 5. Rankovic B, et al. Vojnosanit Pregl. 2002;59(1):33-36.,9,随机化分组,0,9 个月核心分析,21 个月,最终分析,唑来膦酸 4 mg,，,1次/ 3周,+ 每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg,安慰剂,，,1次/ 3周,+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg,n = 250,根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层,n = 266,唑来膦酸 8mg,，,1次/ 3周,+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg,艾朗,治疗NSCLC和其他实体瘤骨转移的III 期临床研究(011研究),Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621.,n = 257,10,艾朗,降低SRE的发生率和次数,患者, %,Data from Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621.,每年SRE,#,发生次数,唑来膦酸 4mg,安慰剂,2.71,1.74,NSCLC或其他实体瘤骨转移的III期临床研究，接受唑来膦酸或安慰剂治疗，1次/3周，21个月,50% 的患者为NSCLC，7% 为SCLC,P,= .012,P, .05,*SREs:未包含高钙血症,#,SREs:包含高钙血症,11,0,50,100,150,200,250,300,至首次放疗时间,至首次病理性骨折的时间,至首次SRE的时间,艾朗,延缓至首次SREs的时间,236 天,155 天,294 天,161 天,132 天,93 天,唑来膦酸 4 mg (n = 257),安慰剂 (n = 250),P,= .009,P,= .020,P,= .05,81 天,133 天,39 天,Data from Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621. Novartis data on file (palliative radiation).,SREs:包含高钙血症,12,多事件分析-,艾朗,显著降低SRE风险,唑来膦酸疗效更好,安慰剂疗效更好,P值,风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）,.003,.016,NSCLC和其他实体瘤,1,NSCLC,2,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,风险降低,31%,32%,0.693,0.675,1. Rosen LS, et al.,Cancer,. 2004;100(12):2613-2621; 2. Belch A, et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2003;22:761. Abstract 3058.,13,双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移,1501研究：日本人群乳腺癌骨转移 (艾朗vs. 安慰剂),多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,随机分组,艾朗（唑来膦酸） 4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月,n = 114,安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月,n = 114,（n=228）,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,主要疗效终点：,艾朗（唑来膦酸）组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值,次要终点：,至少发生一次SRE的患者比例,至首次SRE时间,Andersen-Gill多事件分析,0.63,1.1,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,全部患者,SREs发生率，次/年,艾朗组,安慰剂组,艾朗,显著降低SREs年发生率,RR:0.57,P=0.016,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321, 43%,艾朗,治疗显著减少各种SREs风险,艾朗 4 mg (n = 114),安慰剂 (n = 113),P =,.001,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321.,艾朗,显著降低SREs发生危险达41%,*Andersen-Gill多事件分析,#采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验,降低风险,相关风险,有利于艾朗,有利于安慰剂,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,.001,P,值,.59,41%,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,艾朗,显著降低平均复合BPI疼痛评分,较基线变化的平均值,2,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,自研究开始的时间，周,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,*,*,减轻骨痛,增加骨痛,*,P, 3,000患者在随机、对照临床研究中用药（21-24个月）,长期安全性研究（平均治疗3.6年）证明唑来膦酸具有良好的耐受性,2,静脉用双膦酸盐的安全性,首次给药时可有短暂、可控制的流感样症状,肾功能与给药剂量和速度有关,下颌骨坏死（ONJ）：在肺癌的发生率低于乳腺癌和多发性骨髓瘤,3,1. Novartis, data on file; 2. Ali SM, et al.,J Clin Oncol.,2001;19:3434-3437; 3. Mehrotra B and Ruggiero S.,Hematology Am Soc Hematol Educ Program.,2006;515:356-360.,22,双膦酸盐的适应症,欧洲批准=, 北美+欧洲=,在美国，所有的前列腺癌患者都会恶化，包括使用激素治疗的患者,双膦酸盐治疗可以获益的恶性肿瘤骨转移患者(如延长预期存活时间，改善患者的状况等）应该考虑使用,唑来膦酸,其他双膦酸盐没有推荐,2008国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤指南,M. Aapro, et al. Annals of Oncology. 2008;19:420-432,2010年恶性肿瘤骨转移及,骨相关疾病临床诊疗专家共识,中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2010年,唑来膦酸,是目前全球唯一获批恶性肿瘤骨转移治疗适应症的双膦酸盐。有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨性和成骨性）引起的SREs，治疗骨转移引起的骨相关事件,双膦酸盐的最佳治疗方案,在确诊骨转移之后即开始艾朗,治疗，,显著延缓SREs发生,Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.,确诊后立即用艾朗治疗(n=414),确诊后无双膦酸盐治疗 (n=1631),至SREs发生时间（天）,P0.0001,P0.05,4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）,回顾性分析艾朗,使用频率和SREs发生率的关系,艾朗,显著降低SRE再次发生风险,Adapted from Hirsh V, et al. Clin Lung Cancer. 2004;6(3):170-174.,P,.0009,.308,既往发生SRE(n = 347),既往无 SRE(n = 156),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,风险降低,31%,23%,0.688,0.774,既往发生过SRE患者再次发生SRE的风险，是未发生过SRE的患者的1.4倍(,P,= .036),风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）,唑来膦酸疗效更好,安慰剂疗效更好,28,规律使用艾朗,更大程度降低SREs风险,每月SREs发生率,Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.,48%,P0.05,P0.05,63%,4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%），回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系,规律使用的定义为艾朗使用4mg每3-4周一次,长期规律、使用艾朗,更大程度降低SREs风险,每月发生SREs发生率(%),Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.,规律使用的定义为艾朗使用4mg每3-4周一次,4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）,回顾性分析艾朗,使用频率和SREs发生率的关系,早期、规律、长期治疗,一旦确诊恶性肿瘤骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗。,建议对于开始使用双膦酸盐的患者，应持续用药直到患者的一般情况显著下降或患者不能耐受，但一般情况下不应少于6个月,2010年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识,总 结,恶性肿瘤骨转移一旦发生SRE，将会严重威胁到生命,恶性肿瘤骨转移需要早期诊断和治疗，择泰,是目前唯一获得肺癌骨转移适应症的双膦酸盐,艾朗,应用应尽早开始，治疗应规律,长期,唑来膦酸的抗肿瘤作用可能延长了恶性肿瘤骨转移患者生存 ，期待更多前瞻性临床研究加以验证,32,33,谢 谢 ！,