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单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,第三章 药物的杂质检查,Test for purity,Contents,概 述,1,一般杂质检查法,2,特殊杂质检查法,3,来源,（一）生产过程中引入的杂质,（二）贮藏过程中引入的杂质,种 类,来源,一般杂质,特殊杂质,结构,无机杂质,有机杂质,性质,信号杂质,有害杂质,理化性质,有机杂质,无机杂质,残留溶剂,杂质限量检查,灵敏度法,对照法,比较法,对照法,对乙酰氨基酚,氯化物,取本品,2.0g,，加水,100ml,加热溶解后，冷却，滤过，取滤液,25ml,，依法检 查（附录, A,），与标准氯化钠溶液,5.0ml,制成的对照液比较，不得更浓,(0.01,),。,硫酸盐,取氯化物项下剩余的滤液,25ml,，依法检查（附录, B,），与标准硫酸钾溶 液,1.0ml,制成的对照液比较，不得更浓,(0.02,),。,对照法,葡萄糖注射液,重金属 取本品适量（约相当于葡萄糖,3g,），必要时，蒸发至约,20ml,，放冷，加醋酸盐缓冲液,(pH3.5)2ml,与水适量使成,25ml,，依法检查（附录, H,第一法），按葡萄糖含 量计算，含重金属不得过百万分之五。,灵敏度法,硫鸟嘌呤,游离硫,取本品,50mg,，加氢氧化钠试液,5ml,，振摇溶解后，溶液应澄清。,比较法,盐酸去氧肾上腺素,酮体,取本品，加水制成每,1ml,中含,2.0mg,的溶液，照分光光度法（附录, A,）， 在,310nm,的波长处测定吸收度，不得大于,0.20,。,第二节 一般杂质的检查方法,一、氯化物,布洛芬,【,检查,】,氯化物 取本品,1.0g,，加水,50ml,，振摇,5,分钟，滤过，取续滤液,25ml,，依 法检查（附录, A,），与标准氯化钠溶液,5.0ml,制成的对照液比较，不得更浓,(0.010,),。,第二节 一般杂质的检查方法,二、硫酸盐检查法,卡托普利,【,检查,】,硫酸盐 取本品,1.0g,，依法检查（附录, B,），与标准硫酸钾溶液,5.0ml,制成的对照液 比较，不得更浓,(0.05,),。,第二节 一般杂质的检查方法,三、铁盐检查法,泛影酸,【,检查,】,铁盐 取炽灼残渣项下遗留的残渣，加盐酸,1ml,置水浴上蒸干，再加稀盐酸,1ml,与 水适量，置水浴上加热，滤过，坩埚用水洗涤，合并滤液与洗液使成,25ml,，依法检查（ 附录, G,），与标准铁溶液,1.0ml,用同一方法制成的对照液比较，不得更深,(0.001%),。,第二节 一般杂质的检查方法,四、重金属检查法,环拉酸钠,重金属,取本品,1.0g,，加水,23ml,溶解后，加醋酸盐缓冲液,(pH3.5)2ml,，依法检查（ 附录, H,第一法），含重金属不得过百万分之十。,第二节 一般杂质的检查方法,四、重金属检查法,供试品置瓷坩锅中,用浓硫酸破坏,炽灼，,HNO,3,破坏,蒸干除尽,NO,2,残渣加盐酸，,生成水溶性氯化物,氨试液调节至中性,醋酸盐缓冲液,pH=3.5,依法试验,第二节 一般杂质的检查方法,五、砷盐检查法,苯丙氨酸,砷盐,取本品,2.0g,，加水,23ml,溶解后，加盐酸,5ml,，依法检查,(,附录, J,第一法,),，应符合规定,(0.0001,),。,第二节 一般杂质的检查方法,六、溶液颜色检查法,（,1,）目视比色法,盐酸异丙嗪,溶液的澄清度与颜色,取本品,1.0g,，加水,10ml,溶解后，溶液应澄清无色； 如显浑 浊，与,1,号浊度标准液（附录, B,）比较，不得更浓；如显色，与黄色,2,号标准比色液 （附录, A,第一法）比较，不得更深。,第二节 一般杂质的检查方法,六、溶液颜色检查法,（）分光光度法,华法林钠,溶液的澄清度,取本品,0.50g,，加水,10ml,溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与,1,号浊 度标准液（附录, B,）比较，不得更浓。 丙酮溶液的澄清度与颜色 取本品,0.20g,，加丙酮,10ml,溶解后，溶液应澄清无色； 如显浑浊，与,1,号浊度标准液（附录, B,）比较，不得更浓；如显色，置,4cm,吸收池中， 依法检查（附录, A,第二法,），在,460nm,的波长处测定吸收度，不得过,0.12,。,第二节 一般杂质的检查方法,六、溶液颜色检查法,（）色差计法,用色差计直接测定药物溶液的三刺激值（在给定的三色系统中与待测色达到色匹配所需要的三个原刺激量），对其颜色进行定量表述和分析。,第二节 一般杂质的检查方法,七、易炭化物检查法,阿司匹林,易炭化物,取本品,0.5g,，依法检查（附录, K,），与对照液（取比色用氯化钴液,0.25ml,、比色用重铬酸钾液,0.25ml,、比色用硫酸铜液,0.40ml,，加水使成,5ml,）比较，不 得更深。,第二节 一般杂质的检查方法,八、溶液的澄清度检查,塞替派,【,检查,】,溶液的澄清度 取本品,0.20g,，加水,10ml,溶解后，溶液应澄清；如显浑 浊，与,1,号浊度标准液（附录, B,）比较，不得更浓。,第二节 一般杂质的检查方法,九、炽灼残渣检查法,供试品置瓷坩锅中,用浓硫酸炭化,低温除尽硫酸,700-800,炽灼,灰化,放冷,700-800,炽灼,恒重,第二节 一般杂质的检查方法,九、炽灼检查法,阿苯达唑,炽灼残渣,取本品,1.0g,，依法检查（附录, N,），遗留残渣不得过,0.2,。,第二节 一般杂质的检查方法,1.,常压恒温,干燥法,4.,热分析法,2.,恒温 减压,干燥法,3.,干燥剂,干燥法,十、,干燥失重测定法,第二节 一般杂质的检查方法,十、干燥失重测定法,奥沙西泮,干燥失重,取本品，在,105 ,干燥至恒重，减失重量不得过,1.0,（附录, L,）。,第二节 一般杂质的检查方法,热重分析,差热分析,差热扫描量热法,第二节 一般杂质的检查方法,十一、水份测定法,Karl Fisher,法测定药物中的水份,(,),标定 用水分测定仪直接标定。或取干燥的具塞玻瓶，精密称入重蒸馏水约,30 mg,，除另有规定外加无水甲醇,2,5ml,，用本液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，或用永 停滴定法（附录, A,）指示终点；另作空白试验，按下式计算。,F,A,B,式中,F,为每,1ml,费休氏试液相当于水的重量，,mg,；,W,为称取重蒸馏水的重量，,mg,；,A,为滴定所消耗费休氏试液的容积，,ml,；,B,为空白所消耗费休氏试液的容积，,ml,。,第二节 一般杂质的检查方法,测定法,精密称取供试品适量,(,约消耗费休氏试液,1,5ml),除另有规定外,溶剂为甲 醇，用水分测定仪直接测定。或将供试品置干燥的具塞玻瓶中，加溶剂,2,5ml,，在不断 振摇,(,或搅拌,),下用费休氏试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色,或用永停滴定法,(,附录, A),指示终点；另作空白试验，按下式计算。 供试品中水分含量,(,),(A,B)F,W 100,式中,A,为供试品所消耗费休氏试液的容积,ml,；,B,为空白所消耗费休氏试液的容积,ml,；,F,为每,1ml,费休氏试液相当于水的重量,mg,；,W,为供试品的重量,mg,。,第二节 一般杂质的检查方法,十一、水份测定法,Karl Fisher,法测定药物中的水份,阿莫西林,水分,取本品，照水分测定法（附录, M,第一法,A,）测定，含水分应为,12.0,15.0,。,第二节 一般杂质的检查方法,十二、残留溶剂测定法,1,毒性大，致癌，有害于环境，避免使用,苯，四氯化碳，二氯甲烷，三氯甲烷,2,对人有一定毒性，限制使用,乙腈，氯苯，甲醇，吡啶,3,对人无毒性，推荐使用,乙酸，丙酮，正丁醇,第二节 一般杂质的检查方法,白田道夫法作为锑干扰时的补充方法。,原理：氯化亚锡在盐酸酸性中将砷盐还原成棕褐色的胶态砷，与一定量标准砷溶液同法处理后的颜色比较，可判断供试品中的含砷量。,灵敏度：以,AS,2,O,3,计为,20ug,。加入少量二氯化汞可提高灵敏度：,2ug,。,一般杂质的检查方法,氯化物与硫酸盐,水份与残留溶剂,铁盐与重金属,砷盐与溶液的颜色,炽灼残渣与干燥失重,澄清度与易炭化物,检查内容,第三节 特殊杂质的检查方法,一、物理分析法,（）特殊气味,乙醇中杂醇油检查,取本品,10ml,，加水,5ml,与甘油,1ml,，摇匀后，分次滴加在无臭的滤纸上， 使乙醇自然挥散，始终不得发生异臭。,第三节 特殊杂质的检查方法,（）特殊颜色,盐酸胺碘酮,游离碘 取本品,0.5g,，加水,10ml,，振摇,30,秒钟，放置,5,分钟，滤过，滤液加稀硫酸,1ml,与氯仿,2ml,，振摇，氯仿层不得显色。,第三节 特殊杂质的检查方法,（）特殊颜色,盐酸胺碘酮,游离碘 取本品,0.5g,，加水,10ml,，振摇,30,秒钟，放置,5,分钟，滤过，滤液加稀硫酸,1ml,与氯仿,2ml,，振摇，氯仿层不得显色。,第三节 特殊杂质的检查方法,（）溶解度差异,高三尖杉酯碱,溶液的澄清度 取本品,10mg,，加,0.1,酒石酸溶液,10ml,溶解后，溶液应 澄清。,第三节 特殊杂质的检查方法,（）比旋度的测定,硫酸阿托品,莨菪碱 取本品，按干燥品计算，加水制成每,1ml,中含,50mg,的溶液,依法测定（附录, E,），旋光度不得过,0.40,。,第三节 特殊杂质的检查方法,二、化学分析法,（）酸碱性差异,乙琥胺,酸度 取本品,0.10g,，加水,10ml,使溶解，依法测定（附录, H,），,pH,值应为,3.0,4.5,。,第三节 特殊杂质的检查方法,（）氧化还原性差异,盐酸可卡因,肉桂酰可卡因与其他易氧化物,取本品,0.10g,，加水,5ml,溶解后，加,5,硫酸溶液,0.3ml,与高锰酸钾滴定液,(0.02mol/L)0.10ml,，密塞，在,15,20,的暗处放置,30,分钟， 紫色不得完全消失,。,第三节 特殊杂质的检查方法,（）沉淀反应,间苯二酚,邻苯二酚 取本品,0.5g,，加水,10ml,溶解后，加稀醋酸,2,滴与醋酸铅试液,0.5ml,，不 得发生浑浊。,第三节 特殊杂质的检查方法,（）显色反应,盐酸乙基吗啡,吗啡 取本品,0.10g,，加盐酸溶液,(91000)5ml,使溶解，再加亚硝酸钠试液,2ml,， 摇匀，放置,15,分钟，加氨试液,3ml,，摇匀；如显黄棕色，与吗啡溶液,取无水吗啡,2.0 mg,，加盐酸溶液,(91000),使溶解成,100ml 5.0ml,用同一方法制成的对照液比较，不 得更深,(0.1,),。,第三节 特殊杂质的检查方法,（）产生气体反应,氧化镁,碳酸盐 取本品,0.10g,，加水,5ml,，煮沸，放冷，加醋酸,5ml,，不得泡沸。,第三节 特殊杂质的检查方法,三、光谱分析法,1,、紫外光谱法,（）杂质有最大吸收,华法林钠,酚酮 取本品，加,5,氢氧化钠溶液制成每,1ml,中含,0.125g,的溶液，照分光光度法 （附录, A,），于,15,分钟内在,385nm,的波长处测定吸收度，不得过,0.30,。,第三节 特殊杂质的检查方法,2,、红外光谱法,甲苯咪唑,【,检查,】,晶型 取本品与含晶型为,10,的甲苯咪唑对照品各约,25mg,，分别加 液状石蜡,0.3ml,，研磨均匀，制成厚度约,0.15mm,的石蜡糊片，同时制作厚度相同的空白 液状石蜡糊片作参比，照红外分光光度法（附录, C,）测定并调节供试品与对照品在,803cm,-1,波数处的透光率为,90,95,，分别记录,620,803cm,-1,波数处的红外光吸收图 谱。在约,620cm,-1,和,803cm,-1,波数处的最小吸收峰间联接一基线，再在约,640cm,-1,和,662cm,-1,波数处的最大吸收峰之顶处作垂线使基线相交，从而得到这些最大吸收峰处的校 正吸收值，供试品在约,640cm,-1,与,662cm,-1,波数处的校正吸收值之比，不得大于含晶型 为,10,的甲苯咪唑对照品在该波数处的校正吸收值之比。,第三节 特殊杂质的检查方法,3,、原子吸收分光光度法,维生素,铁 取本品,5.0g,两份，分别置,25ml,量瓶中，一份中加,0.1mol/L,硝酸溶液溶解并稀释至 刻度，摇匀，作为供试品溶液,(B),；另一份中加标准铁溶液（精密称取硫酸铁铵,863mg,，置,1000ml,量瓶中，加,1mol/L,硫酸溶液,25ml,，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取,10ml,，置,100ml,量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀）,1.0ml,，加,0.1mol/L,硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀， 作为对照溶液,(A),。照,原子吸收分光光度法,（附录, D,杂质检查法），在,248.3nm,的波长处 分别测定，应符合规定。,第三节 特殊杂质的检查方法,四、色谱分析法,1,、薄层相色谱法,设备简单，操作简便，分离速度快，灵敏度和分辩率较高,）杂质对照品法,）自身对照法,）杂质对照品法与自身对照法联用,）对照药物法,第三节 特殊杂质的检查方法,1,、薄层相色谱法,）杂质对照品法,枸橼酸乙胺嗪,【,检查,】,甲基哌嗪 取本品，加甲醇制成每,1ml,中含,50mg,的溶液，作为供试 品溶液，另取甲基哌嗪对照品，加甲醇制成每,1ml,中含,50g,的溶液，作为对照品 溶液。照薄层色谱法（附录, B,）试验，吸取上述两种溶液各,10l,，分别点于同一硅 胶薄层板上，以氯仿甲醇氨溶液,(13:5:1),为展开剂，展开后，晾干，置碘蒸气中显 色。供试品溶液如显与对照品相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液的主斑点比较，不 得更深,(0.1,),。,第三节 特殊杂质的检查方法,）自身对照法,吡罗昔康,【,检查,】,有关物质 取本品，加氯仿制成每,1ml,中含,20mg,的溶液，作为供试品溶 液；精密量取适量，加氯仿稀释成每,1ml,中含,0.2mg,的溶液，作为对照溶液。照薄层色 谱法（附录, B,）试验，吸取上述两种溶液各,10l,，分别点于同一硅胶,254,薄层板 （,0.5,羧甲基纤维素钠与,1mol/L,氢氧化钠溶液等容混合液为黏合剂）上，以氯仿丙 酮甲醇,(25:25:5),为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯,(254nm),下检视。供试品溶 液如显杂质斑点，与对照溶液所显的主斑点比较，不得更深。,第三节 特殊杂质的检查方法,）杂质对照品法与自身对照法联用,硫酸奈替米星,有关物质 取本品，加水制成每,1ml,中含,150mg,的溶液，作为供试品溶液；另取奈替米星标准品，分别加水制成每,1ml,中含,1.5mg,和,3mg,的溶液，作为标准品溶液,(1),、,(2),；取西梭米星标准品，加水制成每,1ml,中含,1.44mg,的溶液，作为标准品溶液,(3),。照薄层色谱法,(,附录, B),试验，吸取上述四种溶液各,2l,，分别点于同一硅胶,G,薄层板上，以二氯甲烷,-,甲醇,-,浓氨溶液,(4:4:2),为展开剂，展开后，晾干，喷以,0.2,茚三酮的水饱和正丁醇溶液，在,110,加热,20,分钟。供试品溶液如显杂质斑点，其颜色与标准品溶液,(3),所显主斑点相比较，不得更深,(1,),，其他杂质与标准品溶液,(1),所显主斑点相比较，均不得更深,(1,),，如有一点超过，应不深于标准品溶液,(2),的主斑点,(2,),。,第三节 特殊杂质的检查方法,）药物对照法,马来酸麦角新碱,【,检查,】,有关物质 取本品，加乙醇浓氨溶液,(9:1),制成每,1ml,中含,5mg,的溶液,(1),与每,1ml,中含,0.2mg,的溶液,(2),，同时取,马来酸麦角新碱对照品,制成每,1ml,中含,5mg,的 溶液,(3),，照薄层色谱法（附录, B,）试验，吸取上述三种溶液各,10l,分别点于硅胶 薄层板上，以氯仿甲醇水,(25:8:1),为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯,(365nm ),下检视，溶液,(1),主斑点的颜色及位置应与溶液,(3),的主斑点相一致，所显杂质斑点 的颜色不得深于溶液,(3),对应的杂质斑点，并不得有溶液,(3),以外的杂质斑点；溶液,(2),除主斑点外，不得显任何杂质斑点。,第三节 特殊杂质的检查方法,2,、高效液相色谱法,分离效能高，专属性强和检测灵敏度高，可准确测量各组分的峰面积,）峰面积归一化法,）不加校正因子的主成分自身对照法,）加校正因子的主成分自身对照法,）内标法加校正因子测定供试品中杂质,）外标法,第三节 特殊杂质的检查方法,2,）不加校正因子的主成分自身对照法,尼群地平,有关物质 避光操作。取本品，加甲醇分别制成每,1ml,中含,1.0mg,的供试品溶液和 每,1ml,中含,10g,的预试溶液。照高效液相色谱法（附录, D,）测定，以十八烷基硅烷 键合硅胶为填充剂；甲醇水,(7:3),为流动相；检测波长为,237nm,。理论板数按尼群地 平峰计算应不低于,2000,。取预试溶液,10l,注入液相色谱仪进行预试，调节检测灵敏度， 使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的,10,；再取供试品溶液,10l,注入液相色谱 仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的,2.5,倍。供试品溶液的色谱图中如显示杂质峰， 量取各杂质峰面积的和，不得大于总面积的,7.0,。,第三节 特殊杂质的检查方法,四、色谱分析法,（二）高效液相色谱法,）外标法,卡托普利,【,检查,】,卡托普利二硫化物,避光操作。取本品，加甲醇制成每,1ml,中含,2mg,的溶液 ，作为供试品溶液（立即使用）,;,另取卡托普利二硫化物对照品适量，加甲醇制成每,1ml,中 含,30g,的溶液，作为对照品溶液（,1,）；再另取卡托普利对照品与托普利二硫化物对照品 适量，加甲醇制成每,1ml,中各含,10g,的混合溶液，作为对照品溶液（,2,）。照高效液相色谱法 （附录, D,）试验，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；,9,四氢呋喃的甲醇溶液,0.05, 磷酸溶液（,33:67,）为流动相；检测波长为,220nm,，用外标法进行测定。取对照品溶液（,2,）,20l,注入液相色谱仪进行预试，调节检测灵敏度，使卡托普利色谱峰的峰高约为满量程的,50,；相对保留时间卡托普利约为,1.0,，卡托普利二硫化物为,3.2,。精密量取供试品溶液和对 照品溶液（,1,）各,20l,，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液如显与对照品溶液 （,1,）相应的卡托普利二硫化物色谱峰，其含量不得过,1.5%,。,第三节 特殊杂质的检查方法,1,）峰面积归一化法,）加校正因子的主成分自身对照法,红霉素,）内标法加校正因子测定供试品中杂质,1.,药物的质量可以从哪三个方面考查,?,它们在质量标准中又是通过哪些项目来衡量的,?,2.,药物中的杂质可分为哪几类？简述杂质的来源有哪些？,一般杂质检查和特殊杂质检查分别指哪些项目？它们各自的检查方法和原理？,思考题,Thank You !,
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